Inter- und transgenerationale Folgen früher Lebensumstände auf die Expression von Oxytocin-Rezeptorgenen

Die Exposition gegenüber einer oder mehreren Formen von Widrigkeiten in der frühen Kindheit ist ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung von somatischen und Verhaltensstörungen sowie für die Entstehung einer Vielzahl psychischer Störungen. Andererseits gibt es auch Hinweise darauf, dass ELA-Exposition zu Stressresilienz führen kann. In unserem Tiermodell für ELA wird ein Verhaltensprofil der Nachkommen von ELA-exponierten Müttern erstellt, um anfällige und widerstandsfähige Individuen zu identifizieren, bei denen epigenetische und transkriptomische Veränderungen verglichen werden. Es gibt Hinweise darauf, dass die Auswirkungen von ELA auf das Verhalten und die Struktur/Funktion des Gehirns an die nächsten Generationen weitergegeben werden können, aber die detaillierten Mechanismen, die der inter- und transgenerationalen Übertragung von ELA zugrunde liegen, sind noch wenig bekannt. In unserem Tiermodell für ELA werden wir versuchen, kausale Zusammenhänge zwischen ELA-Exposition, Verhaltensstörungen, Veränderungen der Genexpression und zugrundeliegenden epigenetischen Veränderungen im Gehirn und anderen Organen/Zellen aufzudecken. Bisher wurden verschiedene Gene, insbesondere solche, die in die HPA-Funktionen integriert sind, identifiziert, deren Expression als Reaktion auf ELA verändert ist. Die ELA-induzierten Veränderungen in der Gentranskription sind jedoch viel komplexer und betreffen höchstwahrscheinlich spezifische zelluläre, physiologische und biochemische Signalwege, die an der synaptischen Plastizität in der Entwicklung und im Erwachsenenalter beteiligt sind. Basierend auf unseren Erkenntnissen wird ein Ziel dieses Projekts von einem hypothesengesteuerten Ansatz geleitet und untersucht, i) ob Veränderungen der OxtR-Genexpression, die wir bei ELA-exponierten F0-Müttern beobachtet haben, auf die nächsten (F1, F2) Generationen übertragen werden, und ii) ob diese Veränderungen epigenetisch über DNA-Methylierung reguliert werden. In Anbetracht der transgenerationalen epigenetischen Vererbung über die mütterliche Linie bei Säugetieren und insbesondere bei menschlichen Populationen werden wir auch ELA-Übertragungswege identifizieren, d.h. ob die Übertragung über mütterliche Verhaltensmerkmale oder über epigenetische Veränderungen in den Eizellen vermittelt wird.
Um unser Wissen über ELA-induzierte Veränderungen in der Genexpression zu erweitern, ist ein weiteres Ziel dieses Projekts die Durchführung einer Transkriptomanalyse des gesamten Genoms, um i) weitere ELA-induzierte Veränderungen in Genen zu identifizieren, die für Proteine kodieren, die Teil von OxtR-verwandten intrazellulären Signalkaskaden sind, und ii) um neue Gen-Targets zu entdecken, die von ELA beeinflusst werden.
Das meiste, was über die Auswirkungen von ELA auf die Gehirnentwicklung bekannt ist, stammt aus experimentellen Studien an männlichen Personen, was angesichts der erheblichen geschlechtsspezifischen Unterschiede bei der Prävalenz von ELA-bedingten Störungen etwas überraschend ist. Ein weiteres Ziel dieses Projekts ist es daher, unser Wissen über geschlechtsspezifische Auswirkungen von ELA zu vertiefen und das Geschlecht als Vulnerabilitäts- oder Resilienzfaktor zu charakterisieren.

Inter- and transgenerational consequences of early life adversity on oxytocin-receptor gene expression

Exposure to one or multiple forms of early-life adversity (ELA) constitutes a major risk factor for developing somatic and behavioral disorders and in the etiology of a wide range of mental disorders. On the other hand there is also evidence that ELA exposure may lead to stress resilience. In our animal model for ELA behavioral profiling of offspring of ELA-exposed mothers will identify vulnerable and resilient individuals in which epigenetic and transcriptomic changes will be compared. Evidence is emerging that behavioral and brain structural/functional consequences of ELA can be transmitted to the next generations, however, the detailed mechanisms underlying inter- and transgenerational transmission of ELA are still poorly understood. In our animal model for ELA we will attempt to unveil causal relationships between ELA exposure, behavioral dysfunctions, changes in gene expression and underlying epigenetic modifications in brain and other organs/cells. So far, various genes in particular those integrated in HPA functions, have been identified, whose expression is altered in response to ELA. However, ELA-induced changes in gene transcription are much more complex and most likely affect specific cellular, physiological and biochemical signaling pathways, which are involved in developmental and adult synaptic plasticity. Based on our findings one aim of this project is guided by a hypothesis-driven approach and will assess i) whether changes of OxtR gene expression, which we observed in ELA exposed F0 mothers are transmitted to the next (F1, F2) generations, and ii) if these changes are epigenetically regulated via DNA-methylation. Considering transgenerational epigenetic inheritance via the maternal line in mammals and in particular human populations, we will also identify ELA transmission paths, i.e. if transmission is mediated via behavioral maternal traits or through epigenetic changes in oocytes.
To expand our knowledge on ELA-induced changes in gene expression, another aim of this project is to conduct a whole genome transcriptome analysis to i) further identify ELA-induced changes in genes encoding proteins that are part of OxtR-related intracellular signaling cascades and ii) to detect novel gene targets which are affected by ELA.
Most of what is known about the effects of ELA on brain development arises from experimental studies in male individuals, which is somewhat surprising in view of the considerable sex-bias in the prevalence of ELA-induced disorders. Consequently, another aim of this project is to deepen our knowledge about sex-specific effects of ELA and to characterize sex as vulnerability or resiliency factor.