Funktionsdefinition der Proteintyrosinphosphatase SHP2

Die Proteintyrosinphosphatase SHP2 hat ambivalente Funktionen in der IL-6-induzierten Signaltransduktion. Zum einen inhibiert sie den JAK/STAT Signalweg, zum anderen fördert sie die Aktivierung der MAPK Kaskade. Beide Funktionen und ihr Zusammenspiel sind bis heute noch nicht vollständig verstanden. In einem interdisziplinären Projekt mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Mönnigmann (Bochum) konnten wir zeigen, dass SHP2 in der frühen IL‑6-induzierten Signaltransduktion nicht als Negativregulator wirkt. Im Gegensatz dazu postulieren wir eine bisher nicht bekannte Funktion von SHP2 als Repressor einer Zytokin-unabhängiger Aktivität des JAK/STAT Signalweges, die z.B. in vielen proliferativen Krankheiten detektiert wird. Mutationen in SHP2 werden in Patienten mit verschiedenen Krankheitsbildern (Noonan-, LEOPARD-Syndrom und  Leukämien) gefunden. Wir konnten zeigen, dass diese Mutationen in SHP2 die Interaktion von SHP2 mit anderen Molekülen verändert. Wir möchten verstehen, welchen Einfluss diese Mutationen und die daraus resultierenden veränderten Bindungseigenschaften auf die IL-6-induzierte Signaltransduktion haben. In weiteren Teilprojekten untersuchen wir, wie SHP2 zur IL-6-induzierten Aktivierung der MAPK Kaskade beiträgt und wie SHP2 und der feed-back inhibitor SOCS3 das Gleichgewicht zwischen JAK/STAT Signalweg und MAPK Kaskade steuern.