JAK-Sys; Aufklärung der dysbalancierten Signaltransduktion durch JAK2-V617F in myeloproliferativen Neoplasien mittels qualitativer und quantitativer Modellierungsansätze

Das Ziel des Forschungsprojektes ist es, ein besseres Verständnis über die Entstehung von myeloproliferativen Neoplasien (MPN) zu gewinnen und neue Therapieansätze zu identifizieren. Viele molekulare Mechanismen und unterschiedliche Signalwege sind an der Entstehung von MPN Krankheiten beteiligt. Der Schwerpunkt des Projektes liegt auf dem Verständnis der pathogenetischen Rolle einer konstitutiv aktiven Mutanten der Janus-Kinase 2 (JAK2). Die aktivierende JAK2-V617F Mutation wird in 95% der Patienten mit Polycythaemia vera (PV) gefunden, in etwa 50% der Patienten mit essenzieller Thrombozythämie (ET) oder primärer Myelofibrose (PMF) und seltener in anderen myeloischen Erkrankungen. Somit bilden mutierte JAK2 und ihre spezifischen Signalwege attraktive therapeutische Ziele für MPN Patienten. Das derzeitige Wissen zu den molekularen Mechanismen und die durch die JAK2-V617F-Mutation resultierende Deregulation ist nur sehr unvollständig. Um das komplexe Zusammenspiel der vielen Signal- und Einflussfaktoren zu verstehen, sind ausschließlich biologische Methoden und Experimente nicht ausreichend. Gründe hierfür sind die Komplexität der Signalwege und die unterschiedliche Art und Qualität der biologischen und experimentellen Daten. Der Ansatz dieses Projektes ist es, qualitative und quantitative Modellierungsansätze zu kombinieren und modellgetrieben Experimente durchzuführen. Mit diesem innovativen Ansatz wollen wir:   1)  die Dynamik und die Mechanismen der JAK2-V617F-abhängigen deregulierte Signalwege untersuchen und 2)  geeignete Strategien für die therapeutische Intervention bei myeloproliferativen Neoplasien identifizieren.

Understanding misbalanced signalling by JAK2-V617F in myeloproliferative neoplasms fusing qualitative and quantitative modelling

The project concentrates on understanding the role of active mutants of the Janus kinase 2  which has been frequently found in patients suffering from different forms of myeloproliferative neoplasms (MPN). Currently only limited knowledge about the underlying molecular mechanismis, as well as the resulting misregulations associated with JAK2-V617F expression exist. Finally, it is not solved how a single mutation can lead to different phenotypes of MPNs. Thus, mutant JAK2 and its specific signalling pathway constitute attractive therapeutic targets for MPN patients. We hypothesise that proximal signalling nodes are crucially involved in the onset of misbalanced signalling. However, pure biological deduction and biological experiments do not allow understanding the interplay of the involved factors and signalling paths involved due to the complexity present and the mixture of qualitative and quantitative biological and experimental information. The aims of this project are therefore to use a combination of qualitative and quantitative systems biology modelling and analyses approaches together with biological experiments.