Das Zusammenspiel von Pankreatitis und früher Pankreakarzinogenese - Charakterisierung des neuen spontanen Pankreaskarzinom Maus Modells Cpa1 N256K - KC (RO 3929/8-1)

Das Pankreaskarzinom wird in wenigen Jahren die zweithäufigste Todesursache bei Krebserkrankungen sein. Ein Risikofaktor für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms ist die chronische Pankreatitis. Bei diesen Patienten ist das Risiko am höchsten, wenn eine gene-tisch bedingte chronische Pankreatitis vorliegt. Neben den Mutationen des kationischen Trypsinogen (PRSS1) und des Serin Protease Inhibitor, Kazal Typ 1 (SPINK1) konnten unter anderem mit der chronischen Pankreatitis assoziierte Mutationen der Carboxypeptidase Al (CPA1) nachgewiesen werden. In einem Tiermodell mit der CPA1 p.N256K Mutation entwickelten die Tiere, vermutlich durch endoplasmatischen Retikulum Stress bedingt, erstmals einen spontanen Phänotyp der chronischen Pankreatitis. Somit steht ein ideales Tiermodell zur Verfügung um die frühen Mechanismen der Karzinogenese mit einem Fokus auf die Veränderungen innerhalb der Azinuszelle zu untersuchen. Für dieses Vorhaben haben wir durch Kreuzung von Cpal- (homozygot N256K) mit Kras (G12D)-mutierten Tieren ein neues, spontanes Pankreaskarzinommodell generiert. In diesem Antrag werden die Mechanismen der durch die Inflammation bedingten Karzinogenese umfangreich in vivo und in primären Azinuszellkulturen und durch Überexpression von mutiertem CPA1 in murinen Pankreaszellen in vitro untersucht. Die Untersuchungen fokussieren auf bekannte Mechanismen der beiden Modelle (endoplasmatischer Retikulum Stress, Immunphänotyp, be-kannte Signalwege des Pankreaskarzinoms) und werden auf Ebene des Transkriptoms und Proteoms neue Mechanismen identifizieren. In einem nächsten Schritt werden Interventionen der relevanten Signalwege erfolgen, um die Entstehung des Stromas und des Pankreaskarzinoms zu inhibieren.