Zielgerichtete perisynaptische ECM-vermittelte synaptische Dysfunktion bei zerebraler Erkrankung der kleinen Gefäße

Die zerebrale Kleingefäßerkrankung (CSVD) ist für etwa ein Fünftel aller Schlaganfälle weltweit verantwortlich und trägt zu bis zu 45 % der Demenzerkrankungen bei. Die Entwicklung einer wirksamen Prävention und Therapie ist nach wie vor eine Herausforderung, da die zerebrale Kleingefäßerkrankung auf ein komplexes Zusammenspiel von Umwelt- und genetischen Faktoren zurückzuführen ist, was darauf hindeutet, dass die zerebrale Kleingefäßerkrankung als eine kontinuierliche Erkrankung betrachtet werden muss, bei der sporadische und familiäre Varianten der zerebralen Kleingefäßerkrankung auf einem gemeinsamen pathogenen Weg konvergieren, z. B. der Dysregulation der extrazellulären Matrix (ECM) der neurovaskulären Einheit (NVU) (Joutel et al., 2015). Die genauen Mechanismen des ECM-Umbaus und wie dieser zu Gewebeveränderungen (z. B. Läsionen der weißen Substanz), beeinträchtigter synaptischer Plastizität und damit verbundener Kognition/Verhaltensweisen beiträgt, sind jedoch noch unbekannt. Die Kollagen-Typ-XVIII-(COL18)-verwandte (familiäre) Erkrankung wird durch COL18A1-Mutationen verursacht, die (i) zu einem Verlust der Integrität der Basalmembran (BM), (ii) zu allgemeinen Anomalien der kleinen Gefäßwände, (iii) zu NVU-Veränderungen, (iv) zu einer veränderten ECM-Funktion und Gewebehomöostase führen und wahrscheinlich die Synaptogenese beeinträchtigen. Kollagen XVIII interagiert außerdem mit fehlgefalteten Proteinen wie b-Amyloid (Ab) und reichert sich mit diesen an, was möglicherweise die Clearance von Ab behindert (Heljasvaara et al., 2017). Bei der familiären CSVD kommt es außerdem zu Ablagerungen von TIMP-3, einem Gewebsinhibitor von ADAMTS-Metalloproteinasen, der am Umbau der neuralen ECM beteiligt ist (Monet-Lepretre et al., 2013). Auffallend ist, dass in Tiermodellen sporadischer CSVD ebenfalls Kollagen- und TIMP-3-Akkumulationen innerhalb der vaskulären BM auftreten, die mit einem Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke (BHS), einer BM-Verdickung und NVU-Veränderungen einhergehen (Schreiber et al., 2012; Held et al., 2017). Erhöhte TIMP-3-Konzentrationen werden auch bei menschlicher CSVD gefunden, insbesondere bei den Varianten, die durch vaskuläre Ablagerungen gekennzeichnet sind, was auf gemeinsame Mechanismen hindeutet. Daher gehen wir davon aus, dass sporadische und familiäre CSVD mit einer Dysregulation von ECM-modulierenden Molekülen (d. h. TIMP-3) zusammenhängen, z. B. als Folge abnormaler Proteinablagerungen, die zu unterschiedlichen nachgeschalteten Pathologien der perisynaptischen ECM führen, die mit ADAMTS-Substraten (z. B. Lecticans) angereichert ist. Dies kann die Bildung dendritischer Stacheln, die synaptische Plastizität, die Erregbarkeit der Zellen sowie das Lernen und Gedächtnis beeinträchtigen (Dityatev et al., 2010). Die Beeinträchtigung der Neuroplastizität und der kognitiven Funktionen kann durch enzymatische Abschwächung der neuronalen ECM mit Chondroitinase ABC aufgehoben werden (Yang et al., 2015). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die COL18- und TIMP-3-Dysregulation bzw. die Ablagerungen, die den perisynaptischen ECM-Umbau vorantreiben, als hervorragender Zielmechanismus für die Verknüpfung von Alter, arterieller Hypertonie, Genetik und kognitiver Beeinträchtigung bei CSVD dienen sollten.
Hypothese: Wir stellen die Hypothese auf, dass familiäre und sporadische CSVD mit einem ECM-Umbau zusammenhängen, der aus dem Zusammenspiel von Umweltfaktoren und Genetik resultiert, und dass diese ECM-Veränderungen die homöostatische Aufrechterhaltung, die synaptische Plastizität, die Kognition und das Verhalten beeinträchtigen. Die gezielte Beeinflussung von ECM-modulierenden Enzymen/Molekülen hat das Potenzial, die perisynaptische ECM zu verändern, was zu neuen therapeutischen Strategien bei CSVD führt. Wir definieren die folgenden Ziele:

1. Verständnis der Auswirkungen von Umweltfaktoren (Alter, arterielle Hypertonie) und Genetik auf den Umbau der ECM bei CSVD
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2. Verständnis der Auswirkungen des ECM-Umbaus und der ECM-modulierenden Enzyme auf die synaptische Plastizität, die Kognition und das Verhalten bei CSVD.
[ECM-modulierende Enzyme/Moleküle gezielt einzusetzen, um die synaptische Funktion zu verbessern und den kognitiven Verfall bei CSVD zu verlangsamen.

Targeting perisynaptic ECM mediated synaptic dysfunction in cerebral small vessel disease

Cerebral small vessel disease (CSVD) is responsible for about a fifth of all strokes worldwide and contributes to up to 45% of dementias. Establishment of efficient prevention and therapy remains challenging, as CSVD results from a complex interplay between environmental and genetic factors, suggesting that CSVD has to be considered as a continuous disorder where sporadic and familial CSVD variants converge on a common pathogenic pathway such as dysregulation of the extracellular matrix (ECM) of the neurovascular unit (NVU) (Joutel et al., 2015). The exact mechanisms of ECM remodeling and how the latter contributes to tissue alterations (e.g. white matter lesions), impaired synaptic plasticity and related cognition/behavior, however, remain unknown. Collagen type XVIII (COL18)-related (familial) disease is caused by COL18A1 mutations resulting in (i) basement membrane (BM) integrity loss, (ii) overall small vessel wall abnormalities, (iii) NVU changes, (iv) altered ECM function and tissue homeostasis, probably affecting synaptogenesis. Collagen XVIII further interacts and accumulates together with misfolded proteins such as b-amyloid (Ab) possibly impeding Ab clearance (Heljasvaara et al., 2017). In familial CSVD there are further BM/vascular deposits of TIMP-3, a tissue inhibitor of ADAMTS metalloproteinases involved in the remodeling of neural ECM (Monet-Lepretre et al., 2013). Strikingly, animal models of sporadic CSVD likewise demonstrate collagen and TIMP-3 accumulations within the vascular BM occurring together with blood-brain barrier (BBB) breakdown, BM thickening and NVU changes (Schreiber et al., 2012; Held et al., 2017). Increased TIMP-3 concentrations are also found in human CSVD, especially in those variants characterized by vascular Ab deposits suggesting there to be some common mechanisms. Thus, we expect sporadic and familial CSVD to be related to dysregulation of ECM modulating molecules (that is TIMP-3), e.g. as a result of abnormal protein deposits, resulting in distinct downstream pathologies of perisynaptic ECM enriched in ADAMTS substrates (e.g. lecticans). This may interfere with dendritic spine formation, synaptic plasticity, cell excitability, and learning and memory (Dityatev et al., 2010). Impairment of neuroplasticity and cognitive functions can thereby be abrogated by enzymatic attenuation of neural ECM with chondroitinase ABC (Yang et al., 2015). In conclusion, COL18 and TIMP-3 dysregulation/deposits driving perisynaptic ECM remodeling should thus serve as an excellent target mechanism cross-linking age, arterial hypertension, genetics, and cognitive impairment in CSVD.
Hypothesis: We hypothesize that familial and sporadic CSVD are related to ECM remodeling resulting from the interplay between environmental factors and genetics and that these ECM alterations interfere with homeostatic maintenance, synaptic plasticity, cognition and behavior. Targeting ECM modulating enzymes/molecules will have the potential to alter perisynaptic ECM downstream pathologies leading to new therapeutic strategies in CSVD. We define the following Aims:

1. To understand the impact of environmental factors (age, arterial hypertension) and genetics on ECM remodeling in CSVD.
2. To understand the impact of ECM remodeling and ECM modulating enzymes on synaptic plasticity, cognition and behavior in CSVD.
3. To target ECM modulating enzymes/molecules to improve synaptic function and slow down cognitive decline in CSVD.