YB-1 vermittelt TNF-induzierte überlebensfördernde Signale, indem es die NF-κB-Aktivierung reguliert und dadurch Entscheidungen über den Zelltod beeinflusst.

Ziel dieses Vorschlags ist es, die Rolle der Kälteschockproteine YB-1 und DbpA innerhalb des TNFR-Signalkomplexes zu charakterisieren. Die Rolle des Signaladaptors ist neu für diese Proteine, die derzeit am besten für ihre
für ihre Aktivitäten bei der Regulierung von Transkription, Translation und mRNA-Spleißen bekannt sind. Hier werden wir die Protein-Protein-Wechselwirkungen sowie die posttranslationalen Modifikationen charakterisieren, die für die Rekrutierung der beiden Proteine an den Rezeptorkomplex erforderlich sind. Außerdem werden wir feststellen, ob der Verlust eines der beiden Proteine die Rezeptorfunktion beeinflusst, da TNF-Rezeptoren je nach den Umständen sowohl das Überleben als auch den Zelltod signalisieren können. Langfristig soll festgestellt werden, ob die selektive Beeinflussung der YB-1-abhängigen NF-kB-Aktivierung eine therapeutische Option bei Krebs darstellt. Die vorläufigen Daten aus den Ybx1-Knockout-Mäusen sind ermutigend. Erstens scheint das langfristige Überleben der Ganzkörper-Ybx1-Knockout-Mäuse durch den Verlust von YB-1 nicht beeinträchtigt zu werden. Zweitens sind die Stammzellproliferation und die hämatopoetische Rekonstitution bei Knockout-Mäusen normal. Daher sollten wir in der Lage sein, YB-1 ohne nachteilige Nebenwirkungen gezielt therapeutisch einzusetzen.

YB-1 mediates TNF-induced pro-survival signaling by regulating NF-κB-activation and thereby influences cell death decisions.

The aim of this proposal is to characterize the roles of the cold shock proteins YB-1 and DbpA within the TNFR-signaling complex. The role of signaling adaptor is new to these proteins, which are presently best
known for their activities in regulating transcription, translation, and mRNA splicing. Here we shall characterize the protein-protein interactions as well as post-translational modifications required for recruitment of both proteins to the receptor complex. Additionally, we shall determine if the loss of either protein influences receptor function, as TNF receptors can signal cell survival as well as cell death, depending upon the circumstances. The longterm goal is to determine whether selective targeting of YB-1-dependent NF-kB-activitation is a therapeutic option in cancer. Preliminary data from the Ybx1 knockout mice are encouraging. First, longterm survival of the whole body Ybx1 knockout mice appears to be unaffected by the loss of YB-1. Secondly, stem cell proliferation and hematopoietic reconstitution are normal in knockouts. Therefore, we should be able to therapeutically targeted YB-1 without adverse side effects .