Verständnis der unausgewogenen Signalübertragung durch JAK2-V617F bei myloproliferativen Neoplasmen durch qualitative und quantitative Modellierung

Das interdisziplinäre Forschungsprojekt JAK-Sys befasst sich mit dem Verständnis der komplexen Signalwege und Einflussfaktoren sowie mit der Identifizierung von therapeutischen Zielen für myeloproliferative Neoplasien (MPN). Bei MPN handelt es sich um eine Gruppe von Erkrankungen des Knochenmarks, bei denen der größte Teil der Hämatopoese stattfindet. Die aktivierende JAK2-V617F-Mutation wird bei der Mehrzahl der myeloischen Erkrankungen gefunden [1,2], was bedeutet, dass sie und ihre spezifischen Signalwege (siehe Abbildung oben) attraktive therapeutische Ziele darstellen. Andererseits ist der JAK2-Signalweg nicht nur ein Faktor für neoplastische Zellen, sondern auch für die normale Hämatopoese notwendig. Daher ist die vollständige Ausrottung des bösartigen Klons keine therapeutische Option. Derzeit gibt es nur begrenzte Kenntnisse über die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen und die daraus resultierenden Fehlregulationen, die mit der JAK2-V617F-Expression verbunden sind. Aufgrund der inhärenten Komplexität und der Mischung aus quantitativen und qualitativen biologischen und experimentellen Informationen reichen reine biologische Deduktionen und Experimente jedoch nicht aus, um das Zusammenspiel der beteiligten Faktoren abzuleiten und zu verstehen. Die Schlüsselmethodik dieses Projekts besteht daher in der Anwendung kombinierter quantitativer und qualitativer systembiologischer Modellierungsansätze zusammen mit modellgesteuerten biologischen Experimenten. Mit diesem neuartigen Ansatz wollen wir

• die Dynamik und die Mechanismen der JAK2-V617F-abhängigen deregulierten Signalübertragung, wie sie bei myeloproliferativen Neoplasmen auftritt, zu untersuchen und
• die rationale Identifizierung geeigneter Interventionsstrategien für die therapeutische Behandlung von myeloproliferativen Neoplasmen
. [Experimentelle und theoretische Partner werden eng zusammenarbeiten, um mit diesem kombinierten Ansatz die Schlüsselmechanismen hinter der abweichenden JAK2-Signalgebung aufzuklären und schließlich die potenzielle Effizienz von Interventionsstrategien zur Bekämpfung von JAK2-V617F-vermittelten myeloproliferativen Neoplasmen vorherzusagen. Dieser Text wurde mit DeepL übersetzt am 29.12.2025

Understanding misbalanced signalling by JAK2-V617F in myloproliferative neoplasms fusing qualitative and quantitative modelling

The interdisciplinary research project JAK-Sys addresses the understanding of the complex signalling and influencing factors as well as the identification of therapeutic targets for myeloproliferative neoplasm (MPN). MPNs are a group of diseases of the bone marrow, in which most of the haematopoiesis occurs. The activating JAK2-V617F mutation is found in the majority of myeloid disorders [1,2], which constitutes that it and its specific signalling pathways (see image above) are attractive therapeutic targets. On the other hand JAK2 signalling is not only a factor for neoplastic cells, but also necessary for the normal haematopoiesis. Hence the complete eradication of the malignant clone is no therapeutic option. Currently only limited knowledge about the underlying molecular mechanisms as well as the resulting misregulations associated with JAK2-V617F expression exist. However, pure biological deduction and experiments are not sufficient to infer and understand the interplay of the involved factors due to the inherent complexity and the mixture of quantitative and qualitative biological and experimental information. The key methodology of this project is therefore to use combined quantitative and qualitative systems biology modelling approaches together with model-driven biological experiments. With this novel approach we aim
• to investigate the dynamics and to elucidate mechanisms of JAK2-V617F-dependent deregulated signalling as it appears in myeloproliferative neoplasms, and
• to rationally identify suitable intervention strategies for therapeutic targeting of myeloproliferative neoplasms.
Experimental and theoretical partners will closely collaborate to make this combined approach effective for elucidating key mechanisms behind aberrant JAK2 signalling and finally to predict the potential efficiency of intervention strategies to combat JAK2-V617F mediated myeloproliferative neoplasms.