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IL-16-vermittelte Wirkung von neuen DP IV- und APN-Inhibitoren sowie die Funktion von Th17-Zellen im Tiermodell der Multiplen Sklerose
Finanzierung:
EU - Sonstige ;
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine der häufigsten Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) insbesondere junger Erwachsener. Aufgrund des meist frühen Krankheitsbeginns um das 30. Lebensjahr und ihres unvorhersagbaren, oft lebenslangen Verlaufes, ist die MS nicht nur eine individuell extrem belastende Erkrankung, sondern stellt auch ein sozialmedizinisch und ökonomisch relevantes Problem dar. Verschiedene Arbeitsgruppen wiesen in den letzten Jahren eindeutig nach, dass die Dipeptidylpeptidase IV (DP IV, CD26), die Aminopeptidase N (APN, CD13) und/oder andere DP IV- bzw. APN-ähnliche Peptidasen (DP2, DP8, DP9, cAAP) an der Immunregulation T-Zell-vermittelter Autoimmunerkrankungen, wie der MS beteiligt sind. Im Tiermodell der MS, der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), konnte im Rahmen von PharmaMD gezeigt werden, dass eine Therapie mit neuartigen, in den letzten Jahren an der IMTM GmbH entwickelten, dualen Inhibitoren der DP IV- und APN-Enzymaktivität den Schweregrad dieser Erkrankung signifikant vermindert. Die Wirkung dieser Immuntherapie wurde bisher über die Induktion des immunsuppressiven Zytokins TGF-ß1 und die Aktivierung CD4+CD25+ regulatorischer T-Zellen (Treg) diskutiert. Neuere Daten unserer Arbeitsgruppe belegen darüber hinaus die Inhibitor-vermittelte Induktion des immunmodulierenden Zytokins Interleukin-16 (IL-16) und die Hemmung Interleukin-17 (IL-17)-produzierender autoreaktiver Th17-Zellen.   Im Rahmen des vorliegenden Forschungsvorhabens sollen diese Wirkmechanismen der kombinierten Hemmung der enzymatischen Aktivitäten von DP IV und AP N  im Tiermodell der chronischen EAE der Maus, weiter aufgeklärt werden.   Dazu sind Untersuchungen vorgesehen: 1.) zur Optimierung der Therapie der chronischen EAE an SJL/J-Mäusen mit ausgewählten dualen DP IV/APN-Inhibitoren; 2.) zum Einfluss der Therapie der chronischen EAE mit diesen Inhibitoren auf: a) die Produktion des immunmodulierenden Zytokins IL-16 in vivo; b) die Expression und Funktion CD4+CD25+ regulatorischer T-Zellen, welche eine Unterdrückung der Autoimmunität bewirken; c) die Produktion des immunsuppressiven Zytokins TGF-ß1 und d) die IL-17-Produktion und Expression autoreaktiver Th17-Zellen; 3.) zum molekularen Mechanismus der DP IV/APN-Inhibitor-induzierten IL-16-Induktion in vitro.

Schlagworte

DP IV/APN-Inhibitoren, EAE-Tiermodell, Multiple Sklerose
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