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Study of the therapeutic potential of HO-1 and its metabolite CO in avoiding immunological fetal rejection in murine models of pregnancy complications
Projektbearbeiter:
Milan Popovic
Finanzierung:
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) ;
Der Fetus stellt das Fortpflanzungsprodukt histoinkompatibler Individuen dar, weshalb häufig ein Vergleich der Schwangerschaft mit einer erfolgreichen Allotransplantation gestellt wird. Die klinisch wichtigsten Schwangerschaftskomplikationen Fehlgeburt und Präeklampsie scheinen daher mit Toleranzstörungsphänomenen assoziiert zu sein. Jüngere Daten unserer Arbeitsgruppe deuten darauf hin, dass Fehlgeburt mit einer unzureichenden Konzentration an Häm-Oxygenase (HO-1) in der feto-maternale Grenze im Mausmodell sowie auch in Patientinnen assoziiert sind. Darüber hinaus haben wir zeigen können, dass die unspezifische Hochregulation von HO-1 während Implantation mittels Co-PP die Abortrate der CBA/J x DBA/2J Mäuse stark reduzieren konnte. Konzeptunterstützend führte die Zn-PP Behandlung (ein HO-1 und HO-2 Hemmer) zur Erhöhung der Abortrate. Der protektive Effekt der Co-PP Therapie war nicht mit einer Th1/Th2-Verschiebung oder mit einer Änderung in der iNOS/eNOS Expression assoziiert. Der Erfolg der Co-PP Therapie beruht laut unserer Ergebnisse auf einer stärkeren Expression der zytoprotektiven Moleküle Bag-1 und neuropilin-1 in der feto-maternale Grenzzone. In einem zweiten experimentellen Ansatz ebenso mit dem Ziel der Hochregulation des HO-1-Moleküls haben wir festgestellt, dass die Injektion mit einem HO-1 beinhaltenden Adenovirus (AdHO-1/GFP) die Abortrate signifikant senken konnte im Vergleich zu der PBS-behandelten Gruppe und zu der AdGFP-behandelten Gruppe. Die HO-1 Therapie führte darüber hinaus zu einer Verschiebung des Zytokinprofils zu einem Th2-Übergewicht und zu einer verminderten Apoptoserate. Interessanterweise waren die Bag-1 mRNA Werte in der fetomaternalen Grenzzone von den mit AdHO-1 behandelten Mäusen hochreguliert. In Plazentaproben von präeklamptischen Patientinnen haben wir auch deutlich weniger HO-1 und HO-2 als in Proben von normal schwangeren Frauen. Mit diesen Ergebnissen haben wir die unentbehrliche Rolle des HO-1 Moleküls bestätigt.  Mit Hilfe von Mausmodellen sind Ziele des vorliegenden Projektes folgende: 1) zu untersuchen ob Kohlenmonoxid (CO), ein wichtiges Metabolit des Häm-Oxygenases., auch positive Effekte auf den Schwangerschaftserfolg hat, wie es für andere Pathologien (z.B. Transplantation) nachgewiesen ist. 2) zu erforschen, ob die Hochregulation von Häm-Oygenase auch eine schützende Rolle bei der Präeklampsie spielt.

Schlagworte

Co-PP, HO-1, Kohlenmonoxid, Schwangerschaft, Zn-PP
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