Strukturbasierte Entwicklung neuartiger Histonacetyltransferase Hemmstoffe für die Krebstherapie

Ausgehend von neuen Leitstrukturen, die durch ein virtuelles Screening gefunden wurden, sollen neue potente Hemmstoffe von Histon-Acetyltransferasen dargestellt und auf ihre Eignung als neue Wirkstoffe für die Krebstherapie hin überprüft werden. Bei der reversiblen Acetylierung von Lysinsen in Histonen durch Histon-Desacetylasen (HDACs) und Histon-Acetyltransferasen (HATs) handelt es sich um ein wichtiges Steuerungselement der epigenetischen Transkriptionsregulation. Während Hemmstoffe von HDACs bereits klinische Anwendung in der Krebstherapie finden, ist das therapeutische Potential für HAT-Inhibitoren aufgrund der fehlenden Verfügbarkeit geeigneter Hemmstoffe noch weitgehend ungeklärt. Zahlreiche Befunde zeigen eine gesteigerte Aktivität bestimmter HATs im Rahmen von Krebserkrankungen und daher sollten ihre Inhibitoren aussichtsreiche antiproliferative Wirkstoffe mit einem Potential für die Krebstherapie sein. Im Projekt mit der AG Jung soll unterstützt durch computerbasierte Methoden, wie Docking und Freie Energie Berechnung, Analoge der von uns neu identifizierten HAT Hemmstoffe synthetisiert und auf Enzymhemmung und antiproliferative Wirkung hin optimiert werden. Ausgewählte Vertreter sollen schließlich in Maus-Tumormodellen untersucht werden, um eine Charakterisierung des therapeutischen Potentials dieser Stoffklasse vornehmen zu können.