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Die Rolle von c-Rel und IkappaBNS bei der Entwicklung regulatorischer T-Zellen
Finanzierung:
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) ;
Regulatorische T-Zellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase des Immunsystems. Darüber hinaus etablieren sie einen Schwellenwert für die Aktivierung von Effektor-T-Zellen und regulieren die Stärke und Dauer einer Immunantwort. Der Verlust regulatorischer T-Zellen führt zu massiven systemischen Autoimmun­erkrankungen. Analysen verschiedener Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass der Transkriptionsfaktor Foxp3 sowohl für die Bildung von CD4-positiven regulatorischen T-Zellen, als auch die Aufrechterhaltung des suppressiven Phänotyps essentiell ist. 
Vor kurzem konnte gezeigt werden, dass der Transkriptionsfaktor NF-kB und Proteine, die seine Aktivität regulieren, für die Entwicklung von regulatorischen T-Zellen sehr wichtig sind. Dabei kommt der NF-kB-Untereinheit c-Rel eine besondere Rolle  zu, denn c-Rel-defiziente Mäuse zeigen eine systemische Verringerung der regulatorischen T-Zellen um ca. 50%, die auf eine direkte Induktion von Foxp3 durch c-Rel während der Differenzierung im Thymus zurückgeführt wird. Die Aktivität von NF-kB wird von den Inhibitoren von NF-kB (IkB) Proteinen reguliert. IkBNS gehört zur Gruppe der ungewöhnlichen IkB Proteine, da es induzierbar und obligatorisch kernständig ist. Bemerkenswerterweise kann es sowohl inhibierend, als auch induzierend auf die Transkription einwirken. Unsere Analysen zeigen in IkBNS-defizienten Mäusen ebenfalls eine 50%-ige Verringerung der regulatorischen T-Zellen. Interessanterweise akkumulieren Vorläufer von regulatorischen T-Zellen im Thymus IkBNS-defizienter Mäuse, was wir auf die verzögerte Induktion von Foxp3 zurückführen.
Die Ähnlichkeiten im Phänotyp der IkBNS- und c-Rel-defizienten Mäuse legen ein  Zusammenspiel beider Proteine auf molekularer oder funktioneller Ebene nahe. Ziel dieses Projektes ist die Klärung, in welcher Weise IkBNS und c-Rel die Foxp3-Induktion in vivo  und damit die Entwicklung von regulatorischen T-Zellen regulieren. Zu diesem Zweck wollen wir eine mögliche Kooperativität von IkBNS und c-Rel auf der funktionellen Ebene durch die Analyse von doppel-defizienten Mäusen untersuchen. Darüber hinaus wollen wir die molekularen Mechanismen aufklären, über die c-Rel und IkBNS die Entwicklung regulatorischer T-Zellen steuern.

Schlagworte

NF-kB, T-Zell-Entwicklung, regulatorische T-Zellen
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