Die Rolle des zytosolischen Adapterproteins SKAP55 bei der Adhäsion und Migration von T-Zellen

Die Integrine LFA-1 (CD11a/CD18) und VLA-4 (CD49b/CD29) sind an vielen Adhäsionsereignissen wie die Anlagerung von T-Zellen an antigenpräsentierende Zellen (APC) oder Endothelzellen beteiligt. Beide Integrine müssen über intrazelluläre Signalprozesse aktiviert werden, bevor sie ihre Liganden ICAM bzw. Fibronektin/VCAM binden können (inside-out-signaling). Obwohl bekannt ist, dass die Prozesse, die zur Integrinaktivierung führen sowohl durch Chemokine als auch nach Stimulation des T-Zell-Rezeptors (TCR) eingeleitet werden, sind die molekularen Grundlagen des inside-out signalings zum großen Teil unerforscht. In T-Zellen wird eine Vielzahl von intrazellulären Signalwegen durch Adapterproteine kontrolliert. Zu den Adapterproteinen zählt auch das von uns identifizierte Protein SKAP55. Vorarbeiten in Jurkat T-Zellen zeigen, dass SKAP55 an der Chemokin- und TCR-vermittelten Integrinaktivierung beteiligt ist. Kernpunkte dieses Forschungsvorhabens sind: (1) Die Entschlüsselung der durch SKAP55 regulierten Signalwege in Bezug auf die Aktivierung von Integrinen; (2) in vitro und in vivo Funktionsanalyse von SKAP55 mittels RNA-Interferenz in primären T-Zellen; (3) Generierung einer SKAP55-defizienten Maus. Wir erwarten uns von den Untersuchungen neue Einblicke in die molekularen Mechanismen, die die Adhäsion und Migration eukaryontischer Zellen steuern.