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Die Rolle des AT2-Rezeptors bei der Entstehung und Progression von chronischen Nierenerkrankungen
Finanzierung:
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) ;
Angiotensin II (Ang II) spielt eine wesentliche Rolle für die Entwicklung und Progression von Nieren- Erkrankungen. Ang II vermittelt seine Effekte über mindestens zwei heptahelikale Rezeptoren, den AT1- und AT2-Rezeptor. Während der schädliche Effekt des AT1-Rezeptors auf die Entstehung und Progression renaler Erkrankungen gut belegt ist, ist die Rolle des AT2-Rezeptors widersprüchlich. Wir konnten zeigen, dass AT2-Rezeptor-Defizienz zu einer dramatischen Zunahme von Morbidität und Mortalität im Mausmodell der chronischen Niereninsuffizienz führt, wobei in histologischen Analysen vor allem eine ausgeprägte Schädigung des glomerulären Endothels und eine Zunahme der renalen Monozyten und T-Zellinfiltration imponiert. AT2-Rezeptor-Stimulation könnte somit ein innovatives pharmakologisches Prinzip zur Behandlung von chronischen Nierenerkrankungen darstellen. Im beantragten Projekt soll daher untersucht werden, ob pharmakologische AT2-Rezeptor-Stimulation mit einem neuen oral bioverfügbaren AT2-Rezeptor-Agonisten Nierenerkrankungen positiv beeinflussen kann. Zudem werden wir mit Hilfe eines neuen Mausmodells, das den AT2-Rezeptor isoliert in vaskulären Endothelzellen exprimiert (endothelialer Rescue), die Bedeutung des endothelialen AT2-Rezeptors für die Pathogenese der chronischen Niereninsuffizienz analysieren. Des Weiteren sollen der inhibitorische Einfluss des AT2-Rezeptors auf die Monozyten/Endothel-Interaktion sowie die zugrunde liegende Signaltransduktion durch gezielte pharmakologische und genetische Manipulationen von glomerulären Endothelzellen und Monozyten untersucht werden. Die Bedeutung des AT2-Rezeptors für die T-Zell-vermittelte Entzündungsreaktion wird durch Analyse der Th1- und TH17-Antwort und Transferversuche mit regulatorischen T-Zellen untersucht. Wir erwarten, dass unser Projekt zur Klärung der Rolle des AT2-Rezeptors in der Pathogenese von chronischen Nierenerkrankungen beitragen wird.
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