Regulation der lymphozyt-homeostasis durch positive und negative Signale

In peripheren T-Zellen scheint das in Glycosphingolipid angereicherten Mikrodomänen (lipid rafts) assoziierte Phosphoprotein (PAG) als Negativ-Regulator zellulärer Aktivierung zu funktionieren, indem es die C-terminale Src-Kinase (Csk) zur Plasmamembran rekrutiert. Durch die Bindung an PAG ist Csk in der Lage, die Aktivität der membrangebundenen Src-Kinasen p56lck und p59fyn zu inhibieren. Nach Aktivierung (der Zelle) wird PAG durch eine bisher nicht identifizierte Phosphatase dephosphoryliert und verliert seine Bindung an Csk. Dies ermöglicht die weitere Aktivierung der Src-Kinasen und die Weiterleitung des Aktivierungssignals. Ziel des Projektes ist es, die Phosphatase zu finden, die für die Dephosphorylierung von PAG verantwortlich ist, da diese ein mögliches Ziel zur Regulation der Tätigkeit der Src-Kinasen und der Aktivität von T-Zellen sein könnte. Die Rolle von PAG bei der T-Zell-Entwicklung, bei der Induktion von Anergie, bei Adhäsion und Migration soll geklärt werden, da dies zelluläre Prozesse sind, an denen Src-Kinasen beteiligt sind. Weiterhin arbeiten wir an der Erforschung der bekannten Bindungspartner (z.B. Csk, Fyn) und der Rolle der Palmitoylierung bei der Rekrutierung von PAG zu den Glycosphingolipid angereicherten Mikrodomänen. Außerdem versuchen wir neue Bindungspartner zu finden, die zum Verständnis der regulierenden Funktion dieses Adapterproteins beitragen. Zur Klärung der Dynamik der Änderungen nach Aktivierung setzen wir verschiedene Methoden ein. Letztendlich suchen wir auch nach PAG-ähnlichen Molekülen, da einige Versuchsergebnisse diesen Schluss zulassen.