Netzwerkbasierte Analyse der Exomsequenzierung bei Schizophrenie und Bipolarer Störung: in Richtung Genetik der Dimensionen

Trotz großer Anstrengungen, die genetischen Grundlagen psychiatrischer Störungen durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zu verstehen, bei denen im Bereich der bipolaren Störungen und der Schizophrenie ein gewisser Erfolg verzeichnet werden konnte, ist ein erheblicher Teil ihrer Erblichkeit noch immer ungeklärt. Obwohl die Polygenität einen Teil der fehlenden Heritabilität erklären könnte (und ein weiterer Teil durch nicht-genetische Ursachen erklärt wird), gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass niederfrequente Varianten mit mittlerer Penetranz eine Rolle in der Pathophysiologie psychiatrischer Störungen spielen könnten. Dies hat ein wachsendes Interesse an der Anwendung von Next Generation Sequencing-Ansätzen in der Psychiatrie geweckt, mit denen versucht wird, idiopathische Störungen in genetisch und pathophysiologisch besser definierte Entitäten umzuwandeln.
Ebenso führt das neue DSM-V zusätzlich zu den Klassen weitere Dimensionen ein, die von einer strikt kategorialen Beschreibung bis hin zur dimensionalen Bewertung des Schweregrades einer Reihe von verschiedenen Symptomen gehen, die mit den psychiatrischen Störungen in Zusammenhang stehen. Die Verwendung einer engeren Definition von Phänotypen oder Endophänotypen kann bei der genetischen Dissektion von neuropsychiatrischen Erkrankungen hilfreich sein. Unter den psychiatrischen Störungen weisen Schizophrenie und bipolare Störungen ähnliche klinische Merkmale auf, einschließlich psychotischer Symptome, Denkstörungen und Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen (was zur Hypothese einer einzigen Krankheit mit einem Spektrum von Symptomen geführt hat; siehe Crow 1986 zum Psychosekontinuum). Dies steht im Einklang mit der Evidenz für eine Überlappung der genetischen Risikofaktoren zwischen den beiden diagnostischen Kategorien sowie mit der Gemeinsamkeit im pharmakologischen Ansatz der Krankheitsbehandlung.
Bipolare Störungen und Schizophrenie sind beides komplexe, polygene Störungen mit einer starken erblichen Komponente. Mit dem aktuellen Projekt sollen neue Varianten mit intermediärer Penetranz identifiziert werden, die möglicherweise der Pathophysiologie eines gemeinsamen und krankheitsspezifischen Phänotyps bzw. einer Dimension zugrunde liegen.
Das Projekt wird in einer patientenbasierten Stichprobe (Bipolare und Schizophrenie-Patienten) durchgeführt. Die Ergebnisse einer Exomsequenzierung werden neben einer Assoziation exomspezifischer Marker mit den Phänotypen für eine nachfolgende netzwerk-/Signalweg-basierten Assoziationsanalyse verwendet. Das Konzept besteht darin, eine Signalweg-basierte genetische Assoziationsstudie eines spezifischen Phänotyps/einer spezifischen Dimension innerhalb jeder diagnostischen Kategorie durchzuführen und parallel dazu eine kombinierte Analyse, bei der die Assoziation an einem Phänotyp durchgeführt wird, der beiden Diagnosen gemeinsam ist.
Bei der Schizophrenie-Kohorte liegt der Fokus auf der Negativsymptomatik, die als binäres Merkmal (vorhanden oder nicht vorhanden) definiert wird. Bei der bipolaren Kohorte liegt der Fokus auf der Polarität bei Krankheitsbeginn, ein bekanntes Merkmal der bipolaren affektiven Störung, das mit wichtigen klinischen Indikatoren in Verbindung gebracht und zur Identifizierung homogenerer Subtypen der bipolaren affektiven Störung verwendet wird. Unter den Phänotypen, die beiden Kohorten gemeinsam sind, wird das Alter des Krankheitsbeginns als ein Schlüsselparameter betrachtet. Das mittlere Ersterkrankungsalter ist bei beiden Störungen ähnlich, und in beiden Fällen ist ein frühes Einsetzen mit einem größeren familiären Risiko sowie schlechterem Funktionsniveau und klinischem Outcome verbunden. Des Weiteren stellen neurokognitive Merkmale einen wichtigen intermediären Endophänotyp bei Schizophrenie dar, der zur Bildung von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen genutzt wurde, die der Ätiologie der Krankheit möglicherweise zugrunde liegen. Obwohl sich die vorgeschlagenen kognitiven Endophänotypen der bipolaren Störung teilweise von der Schizophrenie unterscheiden, sind kognitive Beeinträchtigungen bereits im Frühstadium der bipolaren Störungen vorhanden und eine wichtige zusätzliche Determinante des funktionellen Leistungsniveaus.
Aus den großen Kohorten PAGES (koordiniert von Prof. Rujescu) und DGPPN-Kohorteninitiative (koordiniert von Prof. Schulze) werden zwei getrennte Stichproben von ca. 300 schizophrenen und 300 bipolaren Patienten deutscher oder österreichischer Abstammung mit einer Diagnose der Schizophrenie oder bipolaren Störung nach DSM-IV ausgewählt. Weitere Merkmale sind An-/Abwesenheit der Negativsymptomatik bei Schizophrenie, Abwesenheit von Manie bei Ersterkrankung für bipolare Störung I, früher oder später Erkrankungsbeginn, Verfügbarkeit neurokognitiver Parameter.