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Molekulares Design, Synthese und Pharmakologie von gezielten Proteinabbauern (PROTACs) für die Checkpoint-Kinase ATR
Finanzierung:
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) ;
Chemotherapeutika gezeigt. Proteolyse-induzierende Chimären (PROTACs) sind neuartige Moleküle, die ihre Zielproteine hemmen und deren Abbau über das Ubiquitin-Proteasom-System bewirken. In Vorarbeiten haben wir die erste Proteolyse-Targeting-Chimäre (PROTAC) für ATR synthetisiert und in verschiedenen Zellsystemen getestet. Wir zeigen, dass das Cereblon (CRBN)-bindende PROTAC Abd110 den Abbau von ATR abhängig von der E3 Ubiquitin-Ligase CRBN und proteasomaler Aktivität fördert. In Kombination mit dem klinisch eingesetzten Ribonukleotid-Reduktase-Inhibitor Hydroxyharnstoff löst Abd110 synergistisch die Apoptose (programmierter Zelltod) akuter myeloischer und lymphatischer Leukämiezellen aus. Im vorliegenden Projekt wollen wir unsere PROTACs durch strukturbasiertes Design (unter Verwendung verfügbarer Röntgenstrukturen von ATR Kinase und ternären PROTAC Komplexen anderer Kinasen), In-vitro-Testung, zellulärer Charakterisierung, pharmakologischen Selektivitätsstudien, gezielten Proteinanalysen, biochemischer Zellfraktionierung, Durchflusszytometrie und genetischen Rekonstitutions- und Knockout-Strategien optimieren. Vielversprechende Kandidaten können auf der Grundlage von In-vitro Testung mit rekombinantem ATR ausgewählt werden. Wir wollen die leukämiehemmenden Wirkungen von ATR PROTACs in Kombination mit Chemotherapeutika in einer Sammlung von leukämischen Zellen und Ko-Kultursystemen testen und auf molekularer Ebene verstehen. Dazu gehören auch Analysen von DNA-Replikationsstress und DNA-Schäden. Um die Spezifität und die Zielproteine der ATR PROTACs umfassend aufzudecken, werden wir globale Proteom-, Phospho-Proteom- und Transkriptomanalysen durchführen. Darüber hinaus werden wir versuchen, weitere zielgerichtete Proteolyse-Konzepte, wie Autophagie-steuernde Chimären (AUTOTACs) und Chaperon-vermittelte Proteine abbauende Strukturen (CHAMPs/HEMTACs) für ATR zu entwickeln. Die zu untersuchenden ATR-degradierenden Verbindungen werden potente Werkzeuge darstellen, um die Zielproteine und biologischen Funktionen der katalytischen und nicht-katalytischen biologischen Funktionen von ATR zu identifizieren. Darüber hinaus könnten solche Verbindungen neue Therapiekonzepte für schwer behandelbare Leukämie werden.

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