Molekulare Veränderungen nach chronischem Stimulanzienmißbrauch und deren mögliche pharmakologische Prävention und Therapie (2. Phase BMBF-Neurobverbund 01 ZZ 9510, Teilprojekt B6)

Mit dem Anschlußprojekt sollen auf der Basis der bisherigen Ergebnisse neurodegenerative Schäden, die im Tierexperiment durch Amphetamin-Abkömmlinge (z.B. Methamphetamin "Ice", MDMA "Ecstasy") gesetzt werden, im Hinblick auf potentielle protektive Mechanismen studiert werden. Meßgrößen sind die Freisetzung und Wiederaufnahme von Dopamin und Serotonin aus lebenden Hirnschnitten und aus Synaptosomenpräparationen, sowie Genexpressionsstudien in Hirnregionen von Ratten und Mäusen, denen zuvor Amphetaminderivate in entsprechend hohen Dosierungen über längere Zeit verabreicht wurden. Hypothese ist, daß Stickoxid (NO) gemeinsam mit glutamatergen, dopaminergen und serotonergen Mechanismen in die durch Amphetamin induzierte Neurodegeneration involviert ist und daß eine Blockade des NO-Stoffwechsels einen entsprechenden protektiven Effekt hat. Die experimentell gesetzte Schädigung soll anhand von Verhaltensparametern und der Verteilung glutamaterger, dopaminerger und serotonerger Rezeptor- und Transportproteine sowie von Zytoskelettbestandteilen und Transkriptionsfaktoren erfaßt werden (Immunzytochemie, In-situ-Hybridisierung, Histopathologie auf licht- und elektronenmikroskopischer Ebene). Mit denselben Techniken ist zu untersuchen, ob Protektiva einen potentiellen therapeutischen Nutzen haben, indem es bei deren längerfristiger Anwendung bezüglich der Schädigungsparameter zu einer erhöhten Restitution kommt.