Krankheitsmodellierung und Substanzverifikation / Disease modeling and substance verification (DisCoVer)

Die Frühphase der allermeisten Projekte der Medikamentenentwicklung bedingt den Einsatz von lebenden Zellsystemen um Wirkungspotential und Nebenwirkungsrisiko von Substanzen bzw. Substanzkandidaten anhand funktionaler, biologischer Assays abzuschätzen. Entstehung und Progression von aggressiven Tumorerkrankungen werden durch Krebszellen mit Stammzelleigenschaften, sogenannten Tumorstammzellen vermittelt. Klassische Krebsforschung und Medikamentenentwicklung beruht auf der Nutzung von klassischen, vom Patienten-abgeleiteten Zellsystemen (=Krebszelllinien, Primärmodelle). Die durch die jüngsten, rapiden, technischen Weiterentwicklungen in der Molekularbiologie, insbesondere der Sequenzierungstechnik, erhaltenen Ergebnisse stellt die Krebsforschung vor ein Dilemma: Klassisch-gezüchtete, patienten-abgeleitete in vitro Krebsmodelle scheinen hinsichtlich ihrer molekularen Stabilität unzureichend, was mitunter zu inkonsistenten Ergebnissen der darauf abgehaltenen Substanztestung führen kann. In neueren Arbeiten- u.a. unter Mitwirkung des Projektleiters - entwickelt sich eine neue Art der in vitro Krebsmodellierung: Ausgehend von einem gesunden Spenderhintergrund werden in humane Stammzellen Krebsgenom-relevante genetische Veränderungen eingeführt, um unter hochgradig kontrollierten Ausgangsbedingung synthetische Tumorstammzellen herzustellen. Im Projekt wird diese Technik durch den Einsatz von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen, im Kontext von Einführen von Punktmutationen in Onkogenen, Überexpression von Onkogenen, Inhibierung von Tumorsuppressorgenen, weiterentwickelt. Die Anwendung der Modelle in in vitro Pharmakologieassays wird überprüfen, inwiefern sich diese Technik zur Identifizierung von Biomarker-assoziierten, anti-Tumorstammzell-gerichteten Wirkpotentialen von Testsubstanzen eignet. Das Vorgehen stellt eine potentielle Möglichkeit dar, in kombinatorischer Anwendung zu klassischen Krebszellmodellen, die Reproduzierbarkeit in der präklinischen Krebsforschung zu erhöhen. Durch das adaptierbare Zellengineering eröffnet dieses herangehen zudem Potential einen relevanten Beitrag zur Optimierung zukünftiger Therapien von Tumorpatienten, bspw. bei der Auswahl der effektivsten, auf die Eigenschaften der individuellen Tumorstammzellen zugeschnittenen Chemotherapie, einzunehmen.

The early phase of the vast majority of drug development projects requires the use of living cell systems to assess the efficacy potential and side effect risk of substances or substance candidates using functional biological assays. The development and progression of aggressive tumor diseases are mediated by cancer cells with stem cell properties, so-called tumor stem cells. Classical cancer research and drug development is based on the use of classical, patient-derived cell systems (= cancer cell lines, primary models). The results obtained through the latest rapid technical developments in molecular biology, in particular sequencing technology, pose a dilemma for cancer research: Classically cultivated, patient-derived in vitro cancer models appear to be inadequate in terms of their molecular stability, which can sometimes lead to inconsistent results in the substance tests carried out on them. In recent work - among others with the participation of the project leader - a new type of in vitro cancer modeling is being developed: starting from a healthy donor background, cancer genome-relevant genetic modifications are introduced into human stem cells in order to produce synthetic tumor stem cells under highly controlled initial conditions. In the project, this technique will be further developed by using human induced pluripotent stem cells in the context of introducing point mutations in oncogenes, overexpression of oncogenes, inhibition of tumor suppressor genes. The application of the models in in vitro pharmacology assays will test the suitability of this technique for the identification of biomarker-associated, anti-tumor stem cell-targeted potencies of test compounds. The procedure represents a potential opportunity to increase reproducibility in preclinical cancer research in combinatorial application to classical cancer cell models. Through adaptable cell engineering, this approach also has the potential to make a relevant contribution to the optimization of future therapies for tumor patients, e.g. in the selection of the most effective chemotherapy tailored to the properties of individual tumor stem cells.
This text was translated with DeepL on 05/02/2026