Klinische Bedeutung neuartiger Cysteinproteasen in Gastritis-assoziierten Entzündungszellen

Gastritiden sind im weiteren Sinne entzündliche Erkrankungen der Magenschleimhaut und gehören zu den häufigen Erkrankungen des Menschen. Erst die letzten 18 Jahre erbrachten Klarheit über den kausalen Zusammenhang zwischen Gastritiden und einer Infektion mit Helicobacter pylori (80 -V 90 % der Fälle). 1984 wurden zum ersten Mal international anerkannt curved bacilli in Assoziation mit Gastritiden gefunden. Auf dem Weltkongreß für Gastroenterologie in Sydney einigte man sich 1990 auf einen akzeptablen Kompromiß zur Klassifikation der Gastritis. Neben den Helicobacter bedingten Gastritiden spielen auch autoimmune Prozesse sowie chemische Prozesse (z.B. ein Gallereflux oder die Einnahme von nicht steroidalen Anti-rheumatika NSAR) eine Rolle. Allen Gastritisformen gemein ist die Entzündungszellreaktion. Dabei spielt die Freisetzung von Proteasen aus Makrophagen und Granulozyten und der damit verbundene Abbau der extrazellulären Matrix eine entscheidende Rolle. Eine Reihe von neuen Proteasen sind in den letzten Jahren durch die Sequenzierung des huma-nen Genoms entdeckt worden. Die physiologische bzw. pathophysiologische Funktion dieser neuartigen Proteasen ist jedoch weitgehend unbekannt. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, daß die Cathepsine X und F verstärkt in den phagozytierenden Entzündungszellen exprimiert werden, und zwar in Monozyten / Makrophagen verstärkt Cathepsin X, in Granulozyten Cathepsin F. Aus der restriktiven Expression dieser Proteasen in Entzündungszellen ergeben sich folgende Fragen:

• Welche Rolle spielen diese beiden Cathepsine für die spezifische Entzündungszellfunktion?
• Bestehen Unterschiede in der Protease-Expression bei den verschiedenen Gastritisformen?
• Besteht eine Korrelation zwischen Protease-Expression und Dauer der Erkrankung bzw. Grad der Veränderungen?

Im einzelnen ist die Bearbeitung folgender Teilaufgabenvorgesehen:

• Aufklärung der histologischen, zellulären und subzellulären Loka lisation der Cathepsine X und F in Magenbiopsien
• Quantifizierung der Cathepsine X und F, aber auch B und L auf mRNA- und Proteinebene
• Differenzierung der zellspezifischen Protease-Expression nach Zelltrennung sowie in Bezug auf Dauer der Erkrankung und Grad der Veränderung sowie der Ätiologie. Ziel dieses Vorhabens ist, herauszufinden, inwieweit die Ätiologie sowie der zeitliche Ablauf eine Rolle für die pathophysiologische Funktion der gastritis-relevanten Entzündungszellen spielt. Hierbei soll besonders die Rolle der Cathepsine X und F untersucht werden.

Gastritis is in a broader sense an inflammatory diseases of the gastric mucosa, constituting one of the most frequent diseases affecting humans. It was only the last 18 years which clarified the causal relationship between gastritis and Helicobacter pylori infection (80-90% of the cases). The internationally appreciated publication of Warren and Marshall, published in 1984 -Ë1-Í, was the first to report -curved bacilli- in association with gastritis. Besides gastritis-caused helicobacter, autoimmune and -chemical- processes (for example bile reflux or the intake of steroidal antirheumatic agent NSAR) also play a role. All forms of gastritis have an inflammatory cell reaction in common. In this process, a decisive role is played by the release of proteases from macrophages and granulocytes, and by the degeneration of extracellular matrix related to this event.
Sequencing of the human genome has led to the discovery of new proteases in the last few years. The physiological, i.e., the pathophysiological function of these new proteases, however, still needs to be clarified. In previous studies, we have shown that the expression of cathepsins X and F is enhanced in phagocytic inflammatory cells, i.e., there was enhanced expression of cathepsin X in monocytes/marcrophages, whereas cathepsin F was strongly expressed in granulocytes. The restrictive expression of these proteases in inflammatory cells gives rise to the following questions:

• Which role do these two cathepsins play in the specific inflammatory cell function?
• Do the different forms of gastritis show differences in protease expression?
• Does correlation exist between protease expression and the duration of disease, i.e., grade of alterations?

The three following points form part of our research:

• Determination of the histological, cellular and subcellular locations of cathepsins X and F in gastric biopsies
• Quantification not only of cathepsins X and F, but alsoo f cathepsins B and L at the mRNA protein level
• Differentiation of cell-specific protease expression after separation of cells and in relation to duration of disease and grade of alteration, as well as to etiology. Our investigation aims at defining the role of etiology and the course of time in the pathophysiology of gastritis-relevant inflammatory cells, placing emphasis on the role of cathepsins X and F.