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Identifizierung neuer Biomarker bei ALS. Kognition bei Motoneuron-Erkrankungen (DZNE ALS-FTD Initiative), erweiterte Datenanalyse

Projektleiter:

Prof. Dr. med. Stefan Vielhaber , Prof. Dr. med. Johannes Prudlo

Projektbearbeiter:

Dr. rer. nat. Judith Wesenberg (geb. Machts), Prof. Dr. habil. Stefanie Schreiber

Finanzierung:

Haushalt; 01.01.2016 bis 31.12.2025

Die wichtigsten Aufgaben im Rahmen dieses standortübergreifenden Projekts sind:
1.) Entwicklung neuer klinischer Biomarker bei ALS (Liquor, Hirnrinde, periphere Nerven, Schmerz- und Dyspnoe-Management); Entwicklung und Überprüfung einer deutschsprachigen neuropsychologischen Testbatterie mit dem Schwerpunkt auf
2.) Kognition und Verhalten bei ALS/ALS-FTD. Diese Testbatterie soll kognitive Veränderungen unabhängig von den motorischen Behinderungen erfassen.
3.) Bestimmung von Veränderungen der zerebralen Faserbahnen, der regionalen kortikalen Atrophie und der funktionellen
Konnektivität bei ALS mit und ohne kognitive Beeinträchtigung, einschließlich ALS-FTD, im Vergleich zu gesunden, geschlechts- und altersgleichen Kontrollen mittels multimodaler MR-Bildgebung (Querschnittsdesign).
4.) Definition neuer Biomarker und Veränderungen im Gehirnnetzwerk durch strukturelle oder funktionelle Bildgebung als Prädiktor für mentale und klinische Veränderungen bei ALS-Patienten (Längsschnittdesign).
5.) Korrelation von strukturellen oder funktionellen Neuroimaging-Befunden spezifischer Netzwerkstörungen und -dysfunktionen mit neuropsychologischen und Autopsiedaten, um mit ALS assoziierte Dysfunktionen der Frontal- und Temporallappen genauer zu charakterisieren.

In Magdeburg umfassen die Neuroimaging-ALS-Projekte die Anwendung von hochauflösendem 3T- bis 7T-MRI und Ultraschall des peripheren Nervensystems (PNS). Die mesoskalige schicht- und spaltenspezifische Bildgebung des motorischen Kortex unter Verwendung von MP2RAGE-Sequenzen und fMRI soll dabei ein tieferes Verständnis der kortikalen Repräsentation von bulbärer, fein- und grobmotorischer Beteiligung sowie von differentiellen neuromuskulären Mustern (z.B. "split hand") bei ALS ermöglichen. Fusionsbildgebung zwischen 7T-MR-Neurographie und hochauflösendem Ultraschall unter Verwendung neuer Bildgebungsmarker wie z. B. faszikuläre T2-Veränderungen, PNS-DTI, mikrovaskulärer Blutfluss und Graustufenmessungen werden weiter dazu beitragen, die verschiedenen Stadien der peripheren Nervendegeneration und Entzündung bei ALS zu erhellen. Die Ergebnisse der Bildgebung werden dann zusammen mit weiteren Biomarkern, z. B. NfL im Liquor, in Klassifizierungsmodellen höherer Ordnung kombiniert, um die spezifische Identifizierung bestimmter ALS-Patienten zu ermöglichen und sie entsprechend ihrem langfristigen Funktionsstatus und ihrer Prognose zu stratifizieren.

Von März 2011 bis Dezember 2020 konnten an den DZNE-Standorten Magdeburg und Rostock über 200 ALS-Patienten und 80 gesunde Kontrollpersonen rekrutiert werden. Wir haben umfassende klinische und neuropsychologische Testbatterien eingesetzt, die mit multimodalen Bildgebungsbefunden bei 3 und 7 Tesla in Verbindung gebracht wurden. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die Gedächtnisfunktionen bei ALS mangelhaft sein können und anscheinend mit frontotemporalen Dysfunktionen zusammenhängen. Wir haben eine DTI-Studie an einer neuropsychologisch gut charakterisierten, großen Patientenkohorte durchgeführt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Läsionen der frontotemporalen weißen Substanz mit kognitiven Beeinträchtigungen korrelieren. ALS-Patienten zeigten eine kortikale Ausdünnung nicht nur in motorischen, sondern auch in extra-motorischen Bereichen. Untersuchungen der Ultrahochfeld-Magnetresonanztomographie bei 7 Tesla ergaben eine unterschiedliche Beteiligung des motorischen Kortex in einer Subpopulation der oberen motorischen Neuronen (UMN) - dominanten ALS und der primären Lateralsklerose (bis jetzt 15 Patienten). Der Datensatz wurde analysiert und fortlaufend veröffentlicht (siehe unten). Darüber hinaus wurden die Biomarker-Studien (Liquor, Ultraschalluntersuchungen der peripheren Nerven) weiter ausgebaut und führten zu den unten genannten Veröffentlichungen.

Identification of new biomarkers in ALS. Cognition in Motor Neuron Disease (DZNE ALS-FTD Initiative), extended data analysis

Key tasks within this intersite project are:
1.) To develop new clinical biomarkers in ALS (CSF, cerebral cortex, peripheral nerve, pain and dyspnoe management).To develop and review a German language neuropsychological test battery focussed on
2.) cognition and behaviour in ALS/ALS-FTD. This battery will have to detect cognitive changes independently form the motor disabilities.
3.) To define changes in cerebral fibre tracts, regional cortical atrophy and functional
connectivity in ALS with and without cognitive impairment, including ALS-FTD, relative to healthy sex and age matched controls using multimodal MR imaging (cross-sectional design).
4.) To define new biomarkers and brain network changes by structural or functional imaging as a predictor of mental and clinical changes in ALS patients (longitudinal design).
5.) To correlate structural or functional neuroimaging findings of specific network disruption and dysfunction with neuropsychological and autopsy data in order to characterize more precisely frontal and temporal lobe dysfunctions associated with ALS.

In Magdeburg, neuroimaging ALS projects comprise the application of high-resolution 3T to 7T-MRI and peripheral nervous system (PNS) ultrasound. Meso-scale layer- and column-specific imaging of the motor cortex applying MP2RAGE sequences and fMRI thereby aims to allow for a deeper understanding of the cortical representation of bulbar, fine and gross motor involvement as well as of differential neuromuscular patterns (e.g. "split hand”) in ALS. Fusion-imaging between PNS 7T-MR neurography and high-resolution ultrasound using new imaging markers such as e.g. fascicular T2-alterations, PNS DTI, microvascular blood flow and gray scale measures will further help to elucidate distinct stages of peripheral nerve degeneration and inflammation in ALS. Imaging findings together with further biomarkers, e.g. CSF NfL, will then be combined within higher order classification models to allow for the specific identification of certain ALS patients to stratify them according to their long-term functional status and prognosis.

From March 2011 to December 2020, the DZNE sites Magdeburg and Rostock were able to recruit over 200 ALS patients and 80 healthy controls. We have put into practice comprehensive clinical and neuropsychological test batteries that were associated with multimodal imaging findings at 3 and 7 Tesla. Our results demonstrated that memory functions in ALS can be deficient and seem to be linked to frontotemporal dysfunctions. We performed a DTI study in a neuropsychologically well characterized, large patient cohort. Our results indicate that frontotemporal white matter lesions correlate with cognitive impairments. ALS patients demonstrated cortical thinning not only in motor but also in extra-motor areas. Ultra-high-field magnetic resonance imaging investigations at 7 Tesla revealed different motor cortex involvement in a subpopulation of upper motor neuron (UMN) - dominant ALS and Primary Lateral Sclerosis (up to now 15 patients). The data set was analyzed and continuously published (see below). Furthermore, biomarker studies (CSF, ultrasound studies of peripheral nerves) were further extended and resulted in the below mentioned publications.