Funktionelle Charakterisierung von onkogenen Signaltransduktionswegen in Weichgewebssarkomen

Im Prozess der malignen Transformation von Weichteilsarkomen sind zytogenetische Alterationen und spezifische Fusionsgene von übergeordneter Bedeutung. Zusätzliche genetische events sind aber zur vollständigen onkogenen Ausprägung des jeweiligen Phänotyps gefordert. Unsere Arbeitshypothese geht davon aus, dass die aberrante Aktivierung von Kinasen bzw. intrazellulären Signalwegen dabei eine wesentliche Rolle spielt und den malignen Phänotyp unterhält. Primäres Ziel dieses Projekts ist daher die Identifizierung und funktionelle Charakterisierung dieser Kinasen und Signalwege. Dazu werden wir mit Hilfe der innovativen Technik des kinome-profiling eine molekulare Signatur aktivierter Kinasen in einem Zelllinien -Modell des myxoid/round cell Liposarkoms mit Expression des Fusionsgens FUS-DDIT3 erstellen. Die Ergebnisse werden mit Daten aus primärem Liposarkomgewebe mit Expression von FUS-DDIT3 abgeglichen. Die in diesem Modell identifizierten Kinasen sollen dann auf ihre funktionelle Rolle hin untersucht werden. Transgene Expression in einem Rekonstitutionsmodell soll die biologische Relevanz für die Aktivierung von Signalwegen und für die Ausprägung des biologischen Phänotyps kontrollieren. Mit Hilfe dieser experimentel¬len Strategie sollen Hypothesen zur funktionellen Bedeutung von aktivierten Signalwegen in anderen Sarkomentitäten wie Synovialsarkome, maligne fibröse Histiozytome (MFH)/ undifferenzierte pleomorphe high grade Sarkome  und Angiosarkome generiert werden.
In einem komplementären Ansatz werden die in den mRNA-Expressionsuntersuchungen der Verbundpartner identifizierten Kinasen auf Proteinebene charakterisiert und ebenfalls in geeigneten Rekonstitutionsmodellen funktionell untersucht .
Wir erwarten von unseren Ergebnissen, dass sie neue pathophysiologische Erkenntnisse zur Rolle aktivierter Signalwege im Prozess der malignen Transformation von Weichteilsarkomen erbringen. Darüber hinaus eröffnet die Identifizierung und Charakterisierung aberrant aktivierter Signalwege und Kinasen die Perspektive, diese Moleküle als Targets für innovative zielgerichtete Therapien zu explorieren.