Entwicklung neuer epigenetischer Inhibitoren als antiparasitäre Wirkstoffe

Parasitäre Erreger der Arten Schistosoma, Leishmania, Trypanosoma und Plasmodium verursachen die Tropenkrankheiten Bilharziose, Leishmaniose, Chagas-Krankheit und Malaria. Weltweit sind Hunderte Millionen Menschen mit diesen Parasiten infiziert, was jährlich zu Hunderttausenden Todesfällen führt. Die humane Schistomiasis (Bilharziose), die weltweit ca. 250 Mio. Infizierte Patienten in den Tropen/Subtropen hat, wird durch Parasiten der Schistosoma Familie hervorgerufen. Der Lebenszyklus dieser Parasiten basiert auf dem Wirtswechsel zwischen Süßwasserschnecken-Arten und Menschen (bzw. Säugetieren). Eine chronische Erkrankung führt in der Regel zu einer immunpathologischen Entzündungsreaktion auf die Eier der Schistosomen, welche in verschiedenen Geweben abgelegt werden. Bisher gibt es keinen Impfstoff gegen diese Erkrankung, und dazu schafft es der Parasit sich durch komplexe Mechanismen an das Immunsystem des Wirtes anzupassen und so Resistenzen zu entwickeln. Parasiten zeigen aufgrund ihrer vielfachen Differenzierung in andere Lebensformen Ähnlichkeiten zu Tumorzellen, unter anderem eine starke Exprimierung einzelner epigenetischer Regulationsproteine. Von Tumorzellen sind Zink-abhängige Histondesacetylasen (HDAC) als wichtige epigenetische Regulatoren bekannt, die bereits für zur Entwicklung von Tumortherapeutika geführt haben. Durch Knockout Studien einzelner parasitärer HDACs konnte gezeigt werden, dass verschiedene Isoformen essentiell für verschiedene Parasiten sind. Wir fokussieren uns auf die Isoform smHDAC8 von Schistosoma mansoni und die homologe Isoform tcDAC2 aus Trypanosoma cruzi. Interessanterweise ist das humane Pendant (HDAC8) wenig stark exprimiert und es gibt keinen bekannten Phänotyp bei Knockout Studien.
 
Ziel des Projektes ist das strukturbasiertes Design und die Synthese neue Wirkstoffe, die an  epigenetisch relevante Enzyme dieser Parasiten angreifen. Zusammen mit Strukturbiologen (IGBMC, Strasbourg, Frankreich), in vitro Assayentwicklern (Univ. Freiburg) und Parasitologen (Institute Pasteur Lille, Frankreich) sowie der Firma AB Kancera haben wir erste parasitäre Targets für die Wirkstoffentwicklung identifiziert und validieren können. Geplant ist die Synthese von verschiedenen Subtanzbibliotheken unter Verwendung von computerbasierten Methoden zur Leitstrukturoptimierung. Die Testung erfolgt neben den isolierten Enzymen auch in phenotypischen Screenings um die Toxizität für Parasiten zu bestimmen. Erste Verbindungen zeigen sehr gute Hemmwirkung der Targetenzyme und Toxizität geg. S. mansoni und T. cruizi.  Toxizitätsmessung an humanen Zellen (z.B.  HEK293) zeigen keine signifikante Zytotoxizität bei 50 microM.