Dysregulation temporo-parietaler Netzwerke als Mechanismus von Gedächtnisbeeinträchtigung bei Alterung und Alzheimer-Erkrankung

In diesem Projekt untersuchen wir die netzwerkdynamischen Mechanismen, über die Alzheimer-Pathologie und Alterung episodische Gedächtnisleistungen beeinträchtigen. Im Fokus stehen gerichtete Interaktionen innerhalb des temporo-parietalen Gedächtnis-Encoding-Netzwerks, modelliert mittels Dynamic Causal Modeling (DCM) von aufgabenbasierter fMRI während einer visuellen Gedächtnisaufgabe (FADE) in der multizentrischen DZNE-DELCODE-Kohorte.

Wir quantifizieren effektive Konnektivität zwischen der parahippokampalen Place Area (PPA), dem Hippocampus (HC) und dem Precuneus (PCU) und setzen diese Parameter in Beziehung zu Liquor-Biomarkern der Alzheimer-Pathologie (Aβ42/40, p-Tau-181), chronologischem Alter sowie sensitiven kognitiven Endpunkten. Nichtlineare Effekte und Interaktionen zwischen Amyloid- und Tau-Pathologie werden explizit mittels generalisierter additiver Modelle abgebildet.

Die Ergebnisse zeigen, dass eine reduzierte vorwärtsgerichtete Konnektivität von der PPA zum Hippocampus einen zentralen Mechanismus darstellt, über den Tau-Pathologie mit Gedächtnisbeeinträchtigungen verknüpft ist, wobei dieser Effekt durch Amyloid-Positivität verstärkt wird. Parallel dazu ist Alterung mit einer verminderten Neuheitsantwort, gestörter inhibitorischer Selbstregulation und dysregulierter Gain-Kontrolle der PPA assoziiert, konsistent mit funktioneller Hyperexzitabilität während des Encodings.

Effektive Konnektivitätsprofile – insbesondere PPA-zentrierte Input- und Modulationsmechanismen – erklären interindividuelle Unterschiede in Gedächtnisleistung und globaler Kognition (PACC5) und zeigen robuste prädiktive Validität. Insgesamt etabliert dieses Projekt gestörte temporo-parietale Netzwerkdynamik als mechanistisches Bindeglied zwischen molekularer Pathologie, altersassoziierter synaptischer Dysfunktion und kognitiver Beeinträchtigung und erweitert biomarkerbasierte Krankheitsmodelle der Alzheimer-Erkrankung um eine explizite netzwerk-dynamische Perspektive.

Dysregulation of temporo-parietal networks as a mechanism of memory impairment in aging and Alzheimer's disease

In this project, we investigate the network dynamic mechanisms by which Alzheimer's pathology and aging affect episodic memory performance. The focus is on directed interactions within the temporo-parietal memory encoding network, modeled by Dynamic Causal Modeling (DCM) of task-based fMRI during a visual memory task (FADE) in the multicenter DZNE-DELCODE cohort.

We quantify effective connectivity between the parahippocampal place area (PPA), the hippocampus (HC) and the precuneus (PCU) and relate these parameters to CSF biomarkers of Alzheimer's pathology (Aβ42/40, p-Tau-181), chronological age and sensitive cognitive endpoints. Nonlinear effects and interactions between amyloid and tau pathology are explicitly mapped using generalized additive models.

Results show that reduced forward connectivity from the PPA to the hippocampus is a central mechanism by which tau pathology is linked to memory impairment, with this effect being amplified by amyloid positivity. In parallel, aging is associated with a reduced novelty response, impaired inhibitory self-regulation and dysregulated gain control of the PPA, consistent with functional hyperexcitability during encoding.

Effective connectivity profiles - in particular PPA-centered input and modulation mechanisms - explain interindividual differences in memory performance and global cognition (PACC5) and show robust predictive validity. Overall, this project establishes disrupted temporo-parietal network dynamics as a mechanistic link between molecular pathology, age-associated synaptic dysfunction and cognitive impairment and extends biomarker-based disease models of Alzheimer's disease with an explicit network-dynamic perspective.
This text was translated with DeepL on 27/03/2026