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Differenzierung von funktionellen Herzmuskelzellen aus pluripotenten Stammzellen der Ratte für die syngene Myokardrekonstruktion nach Herzinfarkt
Projektbearbeiter:
Dr. Julia Dahlmann, Hassina Baraki, George Awad, Dr. George Kensah
Finanzierung:
Haushalt;
Neueste Studien belegen das regenerative Potential von Stammzell-abgeleiteten Herzmuskelzellen. Diese hochspezialisierten Muskelzellen können aus embryonalen und induziert pluripotenten Stammzellen (ES- und iPS-Zellen) in relevanter Menge generiert werden. Obwohl diese bereits Art-übergreifend (xenogen) transplantiert wurden und die regenerativen Effekte signifikant waren, ist die Bearbeitung unterschiedlichster Fragestellungen auf dem Weg zur klinischen Translation in der allogenen, bzw. autologen Situation wünschenswert, da physiologische und immunologische Speziesunterschiede die Übertragbarkeit der Resultate auf den Menschen beeinträchtigen. Sowohl das Zellüberleben und die physiologische Integration in das Empfängermyokard als auch die optimale Darreichungsform entweder als Einzelzell-Suspension, oder als vorgeformte künstliche Herzmuskelkonstrukte, bedürfen weiterer Optimierungsschritte, bevor die klinische Anwendung denkbar wird. Die Ratte ist ein ideales Tiermodell zur Erprobung neuartiger kardiochirurgischer Interventionen, da Standardeingriffe wie z.B. die Ligatur der linken Koronararterie zur Induktion eines Herzinfarkts sehr gut etabliert sind. Bisher wurde jedoch noch keine ausführliche Studie über das generelle Kardiale Differenzierungspotential von Ratten iPS-Zellen veröffentlicht.

In unserem Labor arbeiten wir an der Etablierung und Optimierung der kardialen Differenzierung von Ratten ES- und iPS-Zellen. Dazu wurden zunächst Protokolle entwickelt die es erlauben, die Vermehrung undifferenzierter Stammzellen kosten- und arbeitseffizient zu gestalten, um ausreichend Ausgangsmaterial für die kardiale Differenzierung bereit zu stellen. Unter Zugabe von Ascorbat zum Differenzierungsmedium konnte die Ausbeute von Kardiomyozyten in einem Embryoid Body-basierten Protokoll signifikant gesteigert werden. In Patch Clamp Analysen zeigten diese Kardiomyozyten Aktionspotentiale, mit Schrittmacher-, Vorhof- und Kammer-ähnlichem Phänotyp. Darüber hinaus zeigten sie bei eine physiologische Reaktion auf Inkubation mit kardio-aktiven Substanzen. Zukünftig sollen 3-dimensionale Ratten-Herzmuskelgewebe hergestellt werden, die als Testsystem für die rekonstruktive Chirurgie des Herzmuskels im syngenen Rattenmodell Anwendung finden sollen. Besonderes Augenmerk liegt in diesem Ansatz auf die potentielle Immunogenität der Transplantate, deren Überleben im Empfänger und der damit verbundenen therapeutischen Wirksamkeit.
Mit diesem Ansatz erhoffen wir uns wertvolle Erkenntnisse über neuartige Stammzell-basierte Rekonstruktionsansätze von ischämisch geschädigtem Myokard mit speziellem Fokus auf die klinische Translation.

Schlagworte

Regeneration von ischämischem Myokard, kardiale Differenzierung, pluripotente Stammzellen

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