"Charakterisierung des transmembranösen Adapterproteins SIT, ein Regulator, der T-Zellentwicklung und der TCR-vermittelten Signalübertragung"

Das kürzlich beschriebene transmembranöse Adaptermolekül SIT reguliert T-Zellrezeptor-induzierte Signalwege. Wir konnten zeigen, dass SIT in Abhängigkeit von seinem Phosphorylierungstatus ein positiver oder negativer Regulator der T-Zellaktivierung ist. Zur näheren Untersuchung der Funktion von SIT in vivo, haben wir SIT-defiziente Mäuse erzeugt. Diese zeigen eine veränderte alphabeta-T-Zell-Entwicklung sowie 2-3-fach erhöhte gammadelta-T-Zellen. Im folgenden Projekt sollen die SIT-Knockoutmäuse bezüglich folgender Fragestellungen untersucht werden: Einfluß von SIT auf die positive und negative Selektionsprozesse in T-Zellrezeptor transgenen Tieren. Biochemische Charakterisierung der Interaktion von SIT mit T-Zellrezeptor-induzierten Signalwegen. Einfluß von SIT auf die Reifung und Funktion (Aktivierung, Immunglobulinsekretion, Immunantwort) von B-Zellen. Analyse SIT-transgener Mäuse (T- und B-Zellreifung und Aktivierung) Aufklärung mögliche Redundanz von SIT und TRIM durch Analyse von SIT/TRIM Doppelknockoutmäusen.

"Dissecting the function of the transmembrane adaptor protein SIT, a regulator of T cell development and TCR-mediated signaling"

SIT is a recently discovered transmembrane adaptor molecule that represents a regulator of signals emanating from the T cell receptor. Previous work from our laboratory has shown that, depending on its phosphorylation status, SIT can act as a positive or a negative signaling element of T-cell activation in Jurkat T cells. To further extend the studies on the function of SIT and to assess its role in vivo we have produced SIT knock-out mice. SIT deficient mice exhibit a defect in the development of alphabeta-T cells and show a 2-3 fold higher number of gammadelta-T-lymphocytes in the peripheral lymphoid organs. The aim of this project is to investigate the mechanisms by which SIT can affect development and homing of T lymphocytes, as well as its function in B-lymphocytes and plasma-cells, which has yet to be investigated. Mice lacking SIT will be used to dissect (i) thymic selection processes (positive and negative selection in a TCR transgenic background) and (ii) intracellular biochemical cascades after the triggering the T -cell receptor in thymocytes. In addition to the evaluation of the differentiation potential of T-cells, we will focus our investigation on the function of peripheral T-, B- and plasma cells (proliferation, immune response and homing). Finally, we will develop additional animal models (SIT transgenic mice, SIT/TRIM double knock-out mice) to further expand our study of SIT function.