Bedeutung vaskulärer EGF-Rezeptoren bei Hochfettdiät-induzierten Veränderungen der Gefäßfunktion

Die zunehmende Häufigkeit und Ausprägung von Adipositas und Diabetes mellitus II (DMT2) tragen wesentlich zur steigenden Prävalenz kardiovaskulärer Erkrankungen bei. Neben Veränderungen des Blutdruckes, führen Adipositas und DMT2 zu gestörter Gefäßwandhomöostase, veränderter Gefäßsteifigkeit und Reagibilität. Der EGF Rezeptor (EGFR) nimmt bei der Kontrolle von vaskulärer Funktion und Wandaufbau eine wichtige Position als Signalwegintegrator ein. Da er durch Mediatoren aktiviert wird, die keine direkten Liganden für ihn darstellen, dient er als Relaisstation heterologer Signaltransduktion und ist essentiell für deren vollständige vaskuläre Wirkung. Die vaskuläre Bedeutung des EGFR wurde bisher mehrheitlich hinsichtlich Gefäßmuskelzellen untersucht. Es liegt jedoch auch Evidenz für eine Rolle in Endothelzellen vor, derzeit ohne ausreichende funktionelle Bewertung. Bisherige Studien zeigen u.a. eine vermehrte vaskuläre EGFR Expression und Phosphorylierung bei Adipositas/DMT2 sowie eine verbesserte Gefäßfunktion in Anwesenheit von EGFR Kinasehemmern. Diese Befunde belegen die grundsätzliche Beteiligung des EGFR bei Adipositas und DMT2 bedingten Gefäßveränderungen, ohne die beteiligten Zelltypen oder Pathomechanismen zu spezifizieren. Durch
Untersuchungen an genetischen Modellen mit zellspezifischer EGFR Deletion, konnten wir in und ex vivo zeigen, dass der glattmuskuläre EGFR zur Einstellung des physiologischen Vasotonus und damit Blutdruckes beiträgt sowie die Wirkung vasoaktiver Hormone unterstützt. Des Weiteren zeigen unsere Untersuchungen, dass der
glattmuskuläre EGFR an der Aufrechterhaltung des Zellphänotyps sowie der Gefäßwandhomöostase beteiligt ist. Er trägt somit einerseits zur physiologischen Gefäßfunktion und Homöostase bei, unterstützt andererseits jedoch die Entwicklung pathologischer Veränderungen. Das vorliegende Projekt verfolgt das Ziel die Bedeutung des EGFR in Gefäßmuskel- und Endothelzellen für funktionelle Gefäßveränderungen oder Gefäßwandumbau bei
diätinduzierter Adipositas/DMT2 herauszuarbeiten und mechanistisch zu charakterisieren. Zu diesem Zweck werden die Auswirkungen von Hochfettdiät an Wildtyp- und Knockouttieren auf drei Systemebenen untersucht: (a) in vivo, (b) an isolierten Gefäßen ex vivo und © an Zellen in Primärkultur. Die zu untersuchenden Zielparameter umfassen hämodynamische Größen, Gefäßfunktion, Gefäßmorphologie, Expression pathologisch relevanter Gene, Wirkung vasoaktiver Substanzen, Aktivierung von Signalwegen sowie
bestimmte Parameter der Niere und des Myokards als relevante Endorgane. Anschließend wird die Beteiligung differentiell betroffener Signalwege an EGFR abhängigen Veränderungen des Zellphänotyps untersucht. Durch dieses Projekt werden die pathogenetische Bedeutung der Signaltransduktion über vaskuläre EGFR
zellspezifisch beschrieben und Erkenntnisse zur Bedeutung als potenzielle therapeutische Zielstruktur, für die bereits pharmakologische Werkzeuge vorhanden sind, gewonnen.