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Schwerpunktprogramm Dispersitäts-, Struktur- und Phasenänderungen von Proteinen und biologischen Agglomeraten in biotechnologischen Prozessen - DiSPBiotech (SPP 1934)
Termin:
31.07.2015
Fördergeber:
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
Die prozessbedingten thermischen, stofflichen und insbesondere mechanischen Wechselwirkungen von Proteinen und Bioagglomeraten mit der Prozessumgebung entlang der verfahrenstechnischen Prozesskette und deren Wirkung auf Dispersität, Struktur und Phase der genannten biogenen Produkte sowie deren mikrobiologische Anpassung an die Prozessumgebung stehen im Zentrum des Schwerpunktprogramms, das in die folgenden drei Skalen beziehungsweise Programmbereiche gegliedert ist:

1) Proteine (zum Beispiel Enzyme, Antikörper)
Zur Beschreibung des Verhaltens der hochmolekularen Proteine unter mechanischer, thermischer und/oder chemischer Belastung, die entlang der verfahrenstechnischen Prozesskette bei der Aufarbeitung (zum Beispiel Chromatografie, Membranfiltration) und Weiterverarbeitung (zum Beispiel Extrusion, Ultrafiltration/Diafiltration) auftreten, soll untersucht und geklärt werden, inwieweit durch die Kombination von molekularen Deskriptoren, partikeltechnischer Charakterisierung und hochauflösender Prozessmesstechnik die Systeme für gängige Modelle der Ingenieurwissenschaften beschreibbar gemacht werden können. Molekular betrachtet lassen sich die meisten Vorgänge durch eine Kombination von Strukturänderungen, induzierten Protein-Protein- oder Protein-Oberflächen/Grenzflächen-Wechselwirkungen und damit verbundenen Phasenänderungen beschreiben. Diese Beschreibung soll zudem genutzt werden, um über gezieltes molekularbiologisches Verändern der Proteine die Struktur-Wirkungs-Beziehungen im Hinblick auf die Stabilität und Integrität der biologischen Moleküle im prozesstechnischen Umfeld zu gestalten. Durch die Verbindung von molekularbiologischen und verfahrenstechnischen Prinzipien wird eine systematische Herangehensweise für die zielgerichtete Prozessierung und das Design von biotechnologisch hergestellten Produkten ermöglicht.

2) Bioagglomerate (Proteincluster und -kristalle, Sporen- und Zellverbände)
Durch die Beschreibung der Wechselwirkungen der biologischen Moleküle und Partikel (Sporen, Zellen) untereinander sowie mit der Umgebung und damit die Beschreibung der Grenzflächen- beziehungsweise Oberflächenkräfte unter unterschiedlichen Umgebungsbedingungen (zum Beispiel pH-Wert, Salzgehalt, Temperatur und Druck) lassen sich die Bildung und Stabilität der Bioagglomerate betrachten. Zum einen soll ein quantitatives Verständnis erlangt werden, wie Zellverbände auf molekularer Ebene konkret durch die Wechselwirkungen betroffen werden und wie durch die gezielte Steuerung der Agglomeration von Sporen und Hyphen die Produktivität gesteigert werden kann. Potenzial bietet zudem die gerichtete Protein-Protein-Interaktion bei der Bildung von Proteinclustern wie zum Beispiel virusartige Partikel (VLP), Amyloiden oder Proteinkristallen. Aufgrund ihrer Komplexität sind sowohl Proteincluster als auch Proteinkristalle sehr empfindlich gerade gegenüber mechanischen Belastungen bei der Aufarbeitung und Formulierung. Wie stark diese hochmolekularen Proteincluster beansprucht werden dürfen, insbesondere auch bei Kombination unterschiedlicher Beanspruchungen, und wie diese Proteinkristalle mit anderen Oberflächen und Partikeln (zum Beispiel bei der Formulierung zu Arzneimitteln) wechselwirken soll erforscht werden. Die Entwicklung mechanistischer Modelle steht statt bislang vorherrschender empirischer Beziehungen im Vordergrund.

3) Prozessumgebung
Auf Ebene der in den Apparaten und Maschinen makroskopisch ablaufenden Prozesse liegt der Fokus auf der detaillierten Ermittlung der Beanspruchungen der biologisch hergestellten Produkte (Proteine und Bioagglomerate) durch die Prozessumgebung. Zu betrachtende Prozessumgebungen sind insbesondere Bioreaktoren, Apparate und Maschinen zur Separation und Aufreinigung der Proteine (zum Beispiel Separatoren, Filterapparate) und Weiterverarbeitung/Formulierung (zum Beispiel Emulgierung) sowie die zugehörigen Prozesse. Grundlage für die Ermittlung der Beanspruchungen sind vor allem hochaufgelöste Simulationsmethoden auf Basis CFD oder der Diskrete-Elemente-Methode (DEM), aber auch hochaufgelöste Messungen auf Mikro- und Meso­skala in den Prozessen. Die Ermittlung der auf die Proteine und Bioagglomerate wirkenden Beanspruchungen ist wichtig für die realistische Betrachtung der Vorgänge auf Mikro- und Mesoebene sowie für die Vorhersage der Strukturänderung von Proteinen und Bioagglomeraten entlang der biotechnologischen Prozesskette.
Im Rahmen des Schwerpunktprogramms sollen nicht untersucht werden:
- das Verhalten von vereinzelt vorliegenden Zellen - unter anderem reagieren diese deutlich stärker auf thermische und stoffliche (chemische und biologische) Wechselwirkungen als auf mechanische Effekte;
- medizinische Anwendungen von Zellen und Proteinen wie das Tissue Engineering;
- rein makroskopische Betrachtungen der biotechnologischen Prozesse, das heißt experimentelle Betrachtungen oder auch CFD-Simulationen allein auf Apparateebene ohne Betrachtung biologischer Strukturen auf Mikroebene.
Als Ergebnis der stark vernetzten Forschungsarbeiten innerhalb des Schwerpunktprogramms kann das Verhalten ausgewählter Proteine und Bioagglomerate auf Grundlage der mechanistischen Kenntnis der Wechselwirkungen dieser Proteine und Bioagglomerate miteinander und mit der Umgebung quantitativ beschrieben werden. Die Herstellung ausgewählter Proteine und Bioagglomerate soll innerhalb eines zentralen Projekts in Absprache mit allen Programmpartnern (in einem Kick-off-Kolloquium nach Bewilligung der Einzelanträge) erfolgen. Als mögliche ,,Modellproteine" insbesondere für Untersuchungen zur Verarbeitung kommen zum Beispiel Invertase, Alkoholdehydrogenase, a-Lactalbumin und b-Lactoglobulin in Frage, die kommerziell erhältlich und deren Denaturierung durch gängige Verfahren nachweisbar ist. Systeme für unter anderem adsorptive Untersuchungen bilden Cytochrom C, Ribonuclease A und Lysozym. Für die Arbeiten zur Kristallisation von Proteinen können, neben den oben angeführten Modellproteinen, gut charakterisierbare Proteine wie zum Beispiel Antikörperfragmente eingesetzt werden. Für die Untersuchungen der Weiterverarbeitung von Proteinkristallen sollten schon gut bekannte Proteinkristalle wie zum Beispiel Lysozym oder Ovalbumin verwendet werden. Auf dem Gebiet der Proteincluster sollen vor allem VLP-Systeme untersucht werden. Als Modellsysteme für Zellverbände kommen insbesondere myzelartig wachsende Pilze der Gattungen Aspergillus und Streptomyces infrage.

Kontakt:
Prof. Dr.-Ing. Arno Kwade
TU Braunschweig
Institut für Partikeltechnik
Tel. +49 531 391-9610
a.kwade@tu-bs.de

Weitere Informationen:
http://www.dfg.de/foerderung/info_wissenschaft/info_wissenschaft_15_39/index.html