Unabhängiger parawasserstoffinduzierter zweiphasen-Hyperpolarisator für Ultraniederfeld und Ultrahochfeld MR (2P-PHIP)

Die Magnetresonanz (MR) spielt in der Wissenschaft eine zentrale Rolle und zur Signalverstärkung wurden mehrere Hyperpolarisationstechniken (HP) entwickelt. Die auflösungsdynamische Kernpolarisation (aDKP) befindet sich im Stadium der präklinischen Forschung, erfordert jedoch neben niedrigen Temperaturen (~1 K) auch paramagnetische Radikale gepaart mit Mikrowelleneinstrahlung für die HP und das schnelle Auflösen in einem Träger. Dadurch ist aDKP technisch anspruchsvoll und im Wesentlichen ein One-Shot-Verfahren.Eine Alternative für HP ist die Ausnutzung der intrinsischen Spinordnung von para-Wasserstoff (pH2 - Spin-Singlet-Isomer von H2), die auf Zielmoleküle übertragen werden kann. pH2-induzierte Polarisation (PHIP) macht sich die Hydrierung des Zielmoleküls zunutze, während die Signalverstärkung durch reversiblen Austausch (SABRE) die Übertragung der Spinordnung unter Verwendung eines geeigneten Katalysators ermöglicht, ohne das Zielmolekül zu modifizieren. Dies erlaubt eine kontinuierliche HP. Da pH2 günstig herzustellen ist, einen geringen Geräteaufwand benötigt und eine monatelange Lagerfähigkeit bietet, sind PHIP und SABRE vielversprechende Methoden der HP für zukünftige klinische Anwendungen.Das Projekt 2P-PHIP zielt auf die Entwicklung eines kosteneffizienten PHIP- und SABRE-basierten eigenständigen Hyperpolarisationsreaktors mit kontinuierlichem Fluss für die Biochemie und zukünftige in vivo Anwendungen ab. Im Gegensatz zu kommerziell erhältlichen aDKP-Polarisatoren wird der Reaktor in der Lage sein, kontinuierlich hochreine hyperpolarisierte Flüssigkeiten zu liefern. Dadurch werden MR-Experimente mit längeren Erfassungszeiten möglich. Eine zweiphasige pH2-induzierte HP, bei der der Katalysator in einer fluorierten (oder anderen hydrophoben) Phase zurückgehalten wird, wird als aussichtsreichster Weg verfolgt. Dadurch wird die für zukünftige in vivo Anwendungen nötige Extraktion von reinen, hyperpolarisierten Substraten erleichtert. Auch einphasige PHIP- und SABRE-Implementierungen werden mit diesem Polarisator möglich sein. Der Reaktor wird sowohl bei ultra-Niederfeld (µT-Bereich) als auch bei Hochfeld (T-Bereich) MR-Experimenten betrieben werden können, um Vorteile beider Feldregime auszunutzen. MR bei hohen Feldern bietet eine höhere spektrale Auflösung, während MR bei niedrigen Feldern in Gegenwart von empfindlichen Implantaten (z. B. Herzschrittmachern) möglich ist. Zusätzlich wird die direkte Beobachtung des HP-Mechanismus selbst mit empfindlichsten SQUID-Instrumenten durchgeführt. Da letztlich in vivo Anwendungen das Ziel sind, werden auch Initialexperimente an biologischen Proben, wie Zellkulturen, Blut oder homogenisiertem Hirngewebe, durchgeführt.Das Ergebnis des 2P-PHIP-Projekts wird ein vielseitiger Polarisator auf pH2-Basis sein, der sich durch hohe Konzentrationen hoch polarisierter Substrate mit hohem Tracer-Durchsatz auszeichnet und dadurch Potenzial für in vivo Anwendungen hat.

Magnetic resonance (MR) plays a pivotal role in many fields of science, and to enhance its intrinsically low signal several hyperpolarization (HP) techniques were developed For instance, dissolution dynamic nuclear polarization (dDNP) is in a state of preclinical research. It requires low temperatures (~1 K), paramagnetic agents together with microwaves for HP, and the rapid dissolution in a suitable carrier. This makes dDNP technically challenging and essentially a one-shot technique.An alternative HP method is the exploitation of the intrinsic spin order of para hydrogen (pH2 - the spin singlet isomer of H2), which can be transferred to target molecules. pH2 induced polarization (PHIP) makes use of the hydrogenation of target molecules with pH2, whereas signal amplification by reversible exchange (SABRE) allows spin order transfer without the modification of target molecules and enables continuous HP. As pH2 generation is low cost, low instrumentation demands and pH2 can be stored for months, PHIP and SABRE are promising methods of HP for future clinical applications.The project 2P-PHIP aims to the development of a cost-efficient PHIP and SABRE-based stand-alone continuous flow hyperpolarization reactor for biochemistry and future in vivo biomedical applications. In contrast to commercially available dDNP, the reactor will be able to continuously deliver high purity hyperpolarized liquids enabling MR experiments with longer acquisition times and larger quantities. A novel two-phase pH2 induced HP technique with the catalyst retained in a fluorinated phase (or another hydrophobic phase) will be pursued as the most promising route. This approach will facilitate the extraction of hyperpolarized substrates with high purity needed for future in vivo applications. More traditional (single-phase) PHIP and SABRE implementations will also be possible with this polarizer. The stand-alone reactor can be used at ultra-low (µT-range) or high magnetic field (T-range) MR enabling unique features of both regimes. MR at high magnetic fields provide superior spectral resolution, whereas imaging at low magnetic fields is compatible with sensitive implants (i.e. pacemakers). The investigation of HP using non-traditional methods, the direct observation of the HP itself will be carried out using the most sensitive SQUID instrumentation available. As we ultimately aim to in vivo applications, proof-of-concept experiments on biological samples, such as cell cultures, blood or homogenized brain tissue will also be undertaken.The outcome of the 2P-PHIP project will be a multipurpose stand-alone pH2-based polarizer featuring high concentrations of highly polarized substrates with high tracer throughput for in vivo applications.